アナフィラトキシンは、補体系の活性化によって生成される低分子量のペプチド断片です。それらは非常に親水性が高く、3つのジスルフィド橋によって連結されたアルファらせん構造を持っています。
それらは、特定の部位での切断によってタンパク質分解的に活性化され、aおよびbフラグメントを形成します。これらのペプチドは、細胞の表面に発現する特定の受容体に結合し、細胞活性化因子として作用するさまざまな炎症反応を増幅します。
アナフィロトキシンC5aタンパク質。Wikimedia CommonsのEuropean Bioinformatics InstituteのJawahar SwaminathanとMSDスタッフによる。
そのエフェクター機能には、走化性、炎症性メディエーターの放出、および顆粒球、マスト細胞、およびマクロファージの活性化が含まれます。最近、アナフィラトキシンが病原体の存在によって組織内で局所的に生成されることも示されています。
タイプ
アナフィロトキシンには、C3a、C5a、およびC4aペプチドが含まれます。これらは、補体活性化中に放出される補体成分C3、C4、およびC5のそれぞれのα鎖の低分子量切断フラグメント（〜10 kDa）です。
ただし、C4aの場合、受容体に低い親和性で結合することが示されているだけであり、C4aに対する特定の受容体は同定されていないことに注意してください。
その一部として、C5aはこれらのペプチドの中で最も強力です。つまり、C5aは炎症を促進し、好中球、マクロファージ、および単球に対する強力な化学誘引物質です。
下等脊椎動物は哺乳類と同様に機能すると考えられている補体系を持っていますが、アナフィラトキシン受容体は以前に非哺乳類脊椎動物で特徴づけられていません。
特徴
アナフィロトキシンは、古典的経路、レクチン経路、または代替経路による補体活性化の過程で、酵素による切断から生成されます。
補体活性化カスケードでは、C3またはC5コンバターゼによるC3またはC5の切断により、大きなフラグメントC3bまたはC5b、および小さなペプチドフラグメントC3aまたはC5aが生成されます。
C3bとC5bは微生物または細胞表面で補体活性化カスケードを継続し、C3aとC5aは液相で放出されてアナフィラトキシンとして作用し、さまざまな生物学的作用を媒介します。
それらは血管透過性を増加させ、平滑筋収縮を刺激し、マスト細胞からのヒスタミンおよび顆粒球およびマクロファージからの分泌顆粒の放出を誘発します。
さらに、最も強力なペプチドの1つであるC5aは、好中球およびその他の白血球の強力な化学誘引物質です。
化学誘引物質の特性はまだC4aによるものではありませんが、C3aの特性は主に好酸球、マスト細胞、造血幹細胞、平滑筋収縮、毛細血管の透過性の増加、さらにはアナフィラキシーショックまでを対象としているようです。
補体カスケード活性化経路の要約。Perhelion、ウィキメディア・コモンズより。
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C5aおよびC3aと病因の関連
C5aとC3aによって媒介される炎症は感染制御において重要な役割を果たしますが、多くの臨床研究は、敗血症、全身性エリテマトーデス（SLE）などのさまざまな炎症性および自己免疫疾患の病因にも関連していることを示しています、妊娠の喪失、抗リン脂質抗体症候群（APS）、虚血および喘息。
したがって、Ｃ５ａおよびＣ３ａ受容体および／またはリガンドを攻撃することは、望ましくない炎症反応、ならびに特定の病的状態における組織の損傷を低減することができることが示唆されている。C5aとC3aは効率的な治療標的となります。
受信機
一般に、アナフィラトキシンは3つの関連する受容体の結合を介して生物学的活性の大部分を発揮します。C3a受容体、C5a受容体およびC5a様受容体、C5L2。
ヒトでは、アナフィラトキシンの作用を媒介する3種類の膜貫通受容体が確認されています。C3aRは、C3aに特異的に結合します。C5aに結合するC5aR; C5L2。3つのアナフィラトキシンすべてがリガンドになります。
C5L2受容体はGタンパク質を介したシグナル伝達経路に誤って結合することが示されているのに対し、最初の2つの受容体は調節性Gタンパク質に結合しています。
これらの受容体の分布は白血球に限定されない。それらはまた、肝細胞、肺上皮細胞、内皮細胞、脳星状細胞、およびミクログリア細胞を含む多くの非骨髄性細胞型で発現されます。
これらの細胞型では、血管、肺、再生、および退行性のさまざまな神経学的状態におけるアナフィラトキシンの関与を仲介することができます。
アナフィラトキシンが受容体に結合しない場合、それらは血漿カルボキシペプチダーゼによって急速に消化され、各ペプチドからC末端のアルギニン残基が除去されます。
アルギニン誘導体は不活性であるか、または天然ペプチドよりも10倍から1000倍低い活性を持っています。
下等脊椎動物の補体系
爬虫類、両生類、魚などの下等脊椎動物は、多くの点で哺乳類と機能的に類似していると考えられる補体系を持っています。
細胞溶解やオプソニン作用などの補体を介した防御免疫反応は、これらの動物の一部で実証されています。
最近、サシガメのCiona intestinalisのC3aは、これらの動物におけるC3aR受容体の存在を示唆している、サシガメ血球に対する走化性活性を有することが示されています。
彼らの側では、原索動物はC4aとC5aを持たない可能性があるため、C4aを生成する古典的な補体活性化経路とC5aを生成する溶解経路はこれらの動物には存在しないと考えられています。
ただし、gnathostomous魚はすべての既知の補体活性化経路を備えており、C3、C4、およびC5分子はいくつかの種の魚から同定されています。興味深いことに、魚には、C3、C2 / Bf、C4、およびC5を含むいくつかの補体成分の複数のアイソフォームがあります。
C3アイソフォームにはさまざまな機能が提案されていますが、これらのアイソフォームに異なる受容体があるかどうかはまだ確立されていません。
参考文献
- ヤンから。アナフィラトキシン。生物学的に活性なペプチドのハンドブック.pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
- Gennaro R、Simonic T、Negri A、Mottola C、Secchi C、Ronchi S、RomeoD。C5aウシ補体の断片。精製、バイオアッセイ、アミノ酸配列およびその他の構造研究。生化学のヨーロッパジャーナル。1986; 155（1）：77-86。
- オランダCH、ランブリスJD。硬骨魚種における機能的C5aアナフィラトキシン受容体。免疫学のジャーナル。2004; 172（1）：349-355。
- Klos A、Tenner AJ、Johswich K、Ager R、Reis ES、KöhlcJ.健康と病気におけるアナフィラトキシンの役割。分子免疫学。2009; 46（14）：2753-2766。
- Ogata RT、Rosa PA、Zepf NE。マウス補体成分C4の遺伝子の配列。生物化学のジャーナル。1989、264（28）：16565-16572。
- 鵬Q、李K、袋SH、周W.自然免疫と適応免疫応答の調節におけるアナフィラトキシンC3aとC5aの役割。炎症およびアレルギー薬の標的。2009; 8（3）：236-246。