アセチルコリンエステラーゼ（アセチルコリンアセチルヒドロラーゼ、EC 3.1.1.7）は、酵素は、主に中枢神経系に見出されます。その名前は、その名前が示すように、神経伝達物質であるアセチルコリンの加水分解処理です。
これは、アセチルコリン受容体と連携してシナプス後細胞の興奮を仲介する細胞膜に関連する酵素であり、その触媒機構は驚くほど高速です。
アセチルコリンエステラーゼの構造（出典：ウィキメディア・コモンズ）
機械的な観点から見ると、この酵素はセリン加水分解酵素と見なすことができ、その活性部位の触媒ドメインには、セリンプロテアーゼに特徴的なアミノ酸の3つ組（セリン、ヒスチジン、酸性残基）が含まれています。しかし、酸性残基はグルタミン酸ですが、セリンプロテアーゼは通常アスパラギン酸を持っています。
アセチルコリン構造（出典：Alinebloom via Wikimedia Commons）
アセチルコリンエステラーゼの触媒活性をコリン作動性神経組織および筋肉組織と関連付けた最初の観察の1つは、1914年にDaleによって行われました。後でそれはまた非コリン作動性ニューロンと造血、骨形成および新生物細胞に存在することが決定されました。
さまざまな生物の研究のおかげで、この酵素は赤血球、神経および筋細胞、電気器官などのさまざまな種類の細胞の膜に存在することが現在知られています。
構造
三次および四次構造
自然または「in vivo」条件下で、アセチルコリンエステラーゼは、多かれ少なかれ80 kDaのいくつかの触媒サブユニットで構成される多型酵素であり、（いくつかのサブユニットの）オリゴマー構造を形成するように組み立てられます。
これらのサブユニットの量と複雑さは、考慮される細胞タイプと種に依存します。
より複雑な酵素形態のいくつかは、ジスルフィド架橋によって結合された球状（G）または非対称（A）形態の触媒サブユニットを持っています。ジスルフィド架橋は、アミノ酸システインの2つの残基のチオールグループ（-SH）の2つの硫黄分子間に形成される共有結合です。
各Gサブユニットには1つのアクティブサイトが含まれますが、Aサブユニットは一般に3つの構造ドメインを持つことを特徴とします。つまり、触媒サブユニット、グリシン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン残基が豊富なコラーゲン様の尾部など非コラーゲン性接着剤（コラーゲンとは異なります）。
アセチルコリンエステラーゼの非対称型は、それぞれ12、8、および4つの触媒サブユニットを持つA12、A8、およびA4として知られています。
一般に、活性部位の触媒ドメインの残基は、サブユニットの「深い」領域にあります。これは、この酵素を触媒する反応の急速な速度と、これらの部位への基質の見かけ上のアクセス不能性に関して矛盾していると見なすことができます。 。
酵素の多型に関係なく、球状と非対称の両方のサブユニットは同様の触媒活性を持っています。
バリアント
赤血球などの神経細胞以外の特定の細胞は、主に球状で二量体であり、ほとんどが細胞膜の外面に関連しているアセチルコリンエステラーゼ酵素を産生します。
赤血球酵素は、構造は複雑ではありませんが、両親媒性酵素でもあり、その活性触媒ドメインは大きな親水性領域にありますが、カルボキシル末端領域を含む疎水性ドメインは、それを膜で維持します。
一次構造
アセチルコリンエステラーゼの配列に関する現在の知識の多くは、太平洋に生息し、神経系のさまざまなタンパク質の研究のモデル生物として伝統的に使用されているアカエイ魚であるTorpedo californicaの酵素の研究から生まれました。
アセチルコリンエステラーゼサブユニットはプロタンパク質として合成され、その後プロセッシングされて成熟したサブユニットを生成します。各サブユニットは約575アミノ酸のポリペプチドと65 kDaの分子量からなり、7-8％の炭水化物残基の付加（グリコシル化）により増加します。
サブユニットの活性部位の触媒活性は、触媒サブユニットの「深い」領域にある200位のセリン残基によって決定されます。
両端にプレメッセンジャーRNAの「オルタナティブスプライシング」が発生する部位が異なるため、生物には酵素のさまざまなバリアントまたはアイソフォームが存在します（5 'および3'）。各サブユニットのアイソフォームのカルボキシル末端配列は、オリゴマーの相互の集合を決定するものです。
特徴
アセチルコリンエステラーゼは、必ずしも互いに関連しているわけではない複数の生物学的機能を持つ酵素です。胚発生、胚性神経拡張、筋肉の発達とシナプス形成の間のその差次的発現によって証明された事実。
上記で強調したように、それはアセチルコリンの急速な加水分解に、したがって中枢神経系の神経筋シナプス空間またはコリン作動性シナプス空間におけるその効果の調節に重要な役割を持っています。
その機能の例は、骨格筋の収縮です。これは、運動ニューロンと筋線維の間にある、運動板と呼ばれる一種の化学シナプスのおかげで発生します。
このシナプスでは、数百のアセチルコリン負荷小胞が得られ、電気インパルスの伝播のために運動ニューロンから放出されます。
この神経伝達プロセスは非常に複雑ですが、アセチルコリンエステラーゼの関与は、神経伝達物質であるアセチルコリンに依存するシナプス伝達の停止に不可欠です。膜励起。
したがって、酵素アセチルコリンエステラーゼは、神経運動シナプスにおけるこの伝達物質の濃度を調節する役割を果たします。
酵素の他の「非古典的」機能は神経突起形成または神経細胞の成長に関連しています。とりわけ、細胞接着、シナプス形成、中脳の黒質におけるニューロン-ドーパミンの活性化、造血プロセスおよび造血性血栓のプロセスを伴います。
阻害剤
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、それがアセチルコリンを加水分解するのを防ぎ、それによってこの神経伝達物質の作用のレベルと持続時間を増加させることによって機能します。それらは、その作用メカニズムに従って、可逆的および不可逆的に分類することができます。
不可逆的な阻害剤
それらは、酵素の活性部位のセリン残基への共有結合によってアセチルコリンエステラーゼの加水分解活性を不可逆的に阻害するものです。このグループは主に有機リン酸塩で構成されています。
一般的に、これらは多くの殺虫剤に含まれる活性化合物であり、偶発的な中毒による死亡の原因となります。それらはリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸またはホスホルアミド酸から誘導されるエステルまたはチオールです。
サリン、タブン、ソマン、シクロサリンは、末梢神経系のアセチルコリンエステラーゼを遮断することにより呼吸不全および循環不全を誘発して人間を殺すことができるため、人が合成する最も毒性の高い化合物の1つです。
有機リン酸エステル阻害剤«Sarin»の分子構造（出典：Wikimedia Commons経由のSivizius）
たとえばサリンは、テロリストが使用する化学兵器として使用されてきた「神経ガス」です。
可逆阻害剤
この分類の順序は、活性部位のセリン残基の一時的かつ可逆的なカルバミル化を通じて機能する競合的および非競合的阻害剤をグループ化し、多くは植物または真菌源から合成および精製されています。
フィゾスチグミンやネオスチグミンなどのカルバメートは、それぞれ緑内障や重症筋無力症などの疾患の治療薬として使用される可逆的阻害剤です。
このグループの他の治療薬は、アルツハイマー病、パーキンソン病、術後腸閉塞（術後イレウス）、膀胱拡張の治療にも使用され、抗コリン作用の過剰摂取に対する解毒剤としても使用されます。
ブチリルコリンエステラーゼ
いくつかのアセチルコリンエステラーゼ阻害物質に対する興味深い自然のメカニズムは、ブチリルコリンエステラーゼとして知られているそれほど特異的でない酵素の関与に関係しています。
この酵素は、アセチルコリンを加水分解することもでき、同時に、アセチルコリンエステラーゼに悪影響を与える前にこれらの毒素と反応する分子デコイとして作用することもできます。
アセチルコリンエステラーゼとアルツハイマー病
アセチルコリンエステラーゼは、病理に特徴的な老人斑の成分と安定した複合体を形成することが示されています。さらに、この酵素のいくつかの変更されたグリコシル化パターンは、脳内のアミロイド斑の存在と形成に関連しています。
したがって、可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の多くは、この疾患および他の関連する神経変性状態の治療のための第一世代薬として使用されてきました。これらには、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンが含まれます。
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