シクロオキシゲナーゼまた、プロスタグランジンHシンターゼ又はプロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素、オキシゲナーゼとしても知られている（COXs）は、脂肪酸に属する酵素がスーパーファミリーミエロペルオキシダーゼ、すべての脊椎動物で発見されています。
シクロオキシゲナーゼは、2種類の触媒活性があるため、2機能性酵素です。シクロオキシゲナーゼ活性とペルオキシダーゼ活性により、ビス-酸素化とアラキドン酸の還元を触媒し、プロスタグランジンを形成します。
シクロオキシゲナーゼ酵素によって触媒される反応（出典：Wikimedia CommonsのPancrat）
それらは植物、昆虫または単細胞生物では発見されていませんが、脊椎動物の細胞ではこれらの酵素は主に小胞体の膜にあり、核膜、脂質体、ミトコンドリア、繊維状構造での存在が報告されています、小胞など
シクロオキシゲナーゼによって合成された生成物の最初の検出は精液で行われたため、最初は前立腺で産生される物質であると考えられていたため、「プロスタグランジン」と呼ばれていました。
今日、プロスタグランジンは脊椎動物のすべての組織で合成されており、前立腺を持たない生物でも合成されており、これらの分子の異なる異性体は、発熱、感受性などの異なる生理学的および病理学的プロセスで異なる機能を持っています。痛みまたは痛覚、炎症、血栓症、有糸分裂、血管拡張および血管収縮、排卵。腎機能など
タイプ
脊椎動物には2種類のシクロオキシゲナーゼの存在が報告されています。最初に発見され精製されたものはCOX-1または単にCOXとして知られており、1976年に初めて、羊と牛の精嚢から精製されました。
真核生物で発見された2番目のシクロオキシゲナーゼは1991年にCOX-2でした。これまでに、軟骨魚、骨魚、鳥、哺乳類を含むすべての脊椎動物は、酵素をコードする2つの遺伝子を持っていることが示されています。コックス。
それらの1つであるCOX-1は構成的であるシクロオキシゲナーゼ1をコードし、COX-2遺伝子は誘導性シクロオキシゲナーゼ2をコードします。
遺伝子とその酵素産物の両方の特徴
COX-1とCOX-2の酵素は非常に似ており、それらはそれらのアミノ酸配列間で60-65％の類似性であると理解されています。
脊椎動物のすべての種のオルソログCOX-1遺伝子（同じ起源を持つ異なる種の遺伝子）は、アミノ酸配列の同一性の最大95％を共有するCOX-1タンパク質を生成します。これは、 COX-2のオルソログ。70〜90％の同一性を共有する製品。
刺胞動物とホヤにも2つのCOX遺伝子がありますが、これらは他の動物とは異なるため、一部の著者は、これらの遺伝子が同じ共通の祖先からの独立した複製イベントで発生した可能性があると仮定しています。
COX-1
COX-1遺伝子の重さは約22 kbであり、COX-1タンパク質をコードするように構成的に発現されます。COX-1タンパク質は、除去後に約576のタンパク質を生成する疎水性シグナルペプチドがあるため、処理される前に600アミノ酸残基が多かれ少なかれ存在します。アミノ酸。
このタンパク質は主に小胞体に見られ、その一般的な構造はホモ二量体、つまり会合して活性タンパク質を形成する2つの同一のポリペプチド鎖の形をしています。
COX-2
一方、COX -2遺伝子の重さは約8 kbで、その発現はサイトカイン、成長因子、その他の物質によって誘導されます。シグナルペプチドを含むCOX-2酵素をコードし、処理後に604アミノ酸残基と581アミノ酸残基を含みます。
この酵素もホモダイマーであり、小胞体と核膜の間にあります。
シクロオキシゲナーゼタイプ2（COX-2）の分子構造（出典：Wikimedia Commons経由の英語版ウィキペディアのCytochrome c）
それらの構造の分析から、酵素COX-1およびCOX-2は、それらのN末端およびシグナルペプチドに隣接する部位に、上皮成長因子（EGF、英語の上皮成長因子）。
このモジュールには、高度に保存されたジスルフィド結合またはブリッジがあり、各ホモ二量体酵素の2つのポリペプチド間の「二量体化ドメイン」として機能します。
タンパク質には、膜の層の1つへの固定を容易にする両親媒性ヘリックスもあります。さらに、両方の触媒ドメインには2つの活性部位があり、1つはシクロオキシゲナーゼ活性を持ち、もう1つはペルオキシダーゼ活性を持ちます。
両方の酵素は高度に保存されたタンパク質であり、二量体化および膜結合メカニズム、ならびにそれらの触媒ドメインのいくつかの特徴に関して、種間でほとんど大きな違いはありません。
COXタンパク質には、その機能に不可欠で完全に保存されているグリコシル化部位がさらにあります。
反応
シクロオキシゲナーゼ酵素1および2は、アラキドン酸のヒドロペルオキシエンドペルオキシドPGG2として知られるプロスタグランジン前駆体への変換で始まるプロスタグランジン生合成の最初の2つのステップを触媒する役割を果たします。
これらの酵素がそれらの機能を実行するためには、それらは最初にそれらのペルオキシダーゼ活性に依存するプロセスを通して活性化されなければならない。言い換えれば、その主な活性は過酸化物基質（活性部位ペルオキシダーゼによって媒介される）の還元に依存するため、補因子として機能するヘム基に関連する鉄の酸化が起こります。
ヘム基の酸化は、酵素を活性化し、シクロオキシゲナーゼ反応の開始を促進するシクロオキシゲナーゼ活性部位でチロシルラジカルの形成を引き起こします。経路の最後の反応中にチロシルラジカルが再生されるため、この活性化反応は1回だけ発生します。
阻害剤
シクロオキシゲナーゼは、炎症、疼痛のプロセスに参加することに加えて、腸粘膜の保護、血小板の凝集、および腎機能の調節に機能を有するホルモンであるプロスタグランジンの合成に関与しています熱。
これらの酵素がこれらのホルモン、特に炎症過程に関係するホルモンの産生に重要であるという事実を考慮して、多くの薬理学的研究がシクロオキシゲナーゼの阻害に焦点を合わせてきました。
イブプロフェンに結合したシクロオキシゲナーゼ1の分子構造（出典：Fvasconcellos 2007年5月5日、Wikimedia Commons経由）
したがって、多くの非ステロイド系抗炎症薬の作用機序は、これらの酵素のシクロオキシゲナーゼ活性部位の不可逆的または可逆的（阻害）アセチル化に関係していることが示されています。
これらの薬には、ピロキシカム、イブプロフェン、アスピリン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセンなどがあります。
参考文献
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