腫瘍壊死因子カケクチンとしても知られている（TNF）は、人体や他の哺乳動物の食細胞又はマクロファージで天然に産生されるタンパク質です。これは、正常な生理学的プロセスとさまざまな身体の病理学的プロセスの両方に関与する非常に重要なサイトカインです。
その発見は、100年前にさかのぼります。W。コーリーは、さまざまな患者の腫瘍を治療するために粗細菌抽出物を使用し、これらの抽出物がこれらの腫瘍の壊死を誘発すると同時に、全身性炎症反応を引き起こしたことを発見しました。患者で。
マウス腫瘍壊死因子アルファ（出典：TK Vallery / CC BY-SA（https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0）via Wikimedia Commons）
Coleyが使用する細菌抽出物によって活性化される主な「炎症誘発性」刺激因子は、1975年に特定されました。治療された患者の血清中のタンパク質因子が腫瘍溶解を引き起こしたことが証明されたため、このグループの名前がタンパク質（TNF-α）。
約10年後の1984年に、「腫瘍壊死因子」の遺伝子が分離され、特徴付けられました。また、同じ日に、Tリンパ球で別の同様のタンパク質が分離、精製され、「Tアルファリンホトキシン」と呼ばれました（ TLα）、後にTNF-β因子と改名された。
現在、最初に記述されたTNFに類似した多数のタンパク質が定義されており、それらはTNFファミリーのタンパク質（腫瘍壊死因子タイプ）を構成し、タンパク質TNF-α、TNF-β、CD40リガンド（CD40L ）、Fasリガンド（FasL）、その他多数。
構造
遺伝子レベルで
TNF-αタンパク質をコードする遺伝子は6番染色体（げっ歯類では17番染色体）にあり、TNF-βタンパク質をコードする遺伝子は両方のケース（ヒトとげっ歯類）で前のものに先行します。これらの2つの遺伝子は1つのコピーにあり、サイズは約3 kbです。
TNF-α遺伝子のプロモーター領域に対応する配列には、「核因子カッパB」（NF-κB）として知られる転写因子に対するいくつかの結合部位があるという事実を考慮して、多くの著者は、その発現はこれに依存すると考えています因子。
一方、TNF-β遺伝子のプロモーター領域は、「高移動度グループ1」（HMG-1）として知られる別のタンパク質に対する結合配列を持っています。
タンパク質レベルで
2つの形態の腫瘍壊死因子-アルファが記載されており、1つは膜結合型（mTNF-α）であり、もう1つは常に可溶性（sTNF-α）です。対照的に、腫瘍壊死因子ベータは、可溶型（sTNF-β）でのみ存在します。
ヒトでは、TNF-αの膜型は150アミノ酸残基をわずかに超えるポリペプチドからなり、76個の追加アミノ酸の「リーダー」配列にリンクされています。それは約26 kDaの見かけの分子量を持っています。
このタンパク質の膜への移動は、その合成中に発生し、この形態は、mTNF-αをsTNFに変換できる「TNF-α変換酵素」として知られる酵素によって、可溶性形態（17 kDa）に「変換」されます。 -α。
作用機序
腫瘍壊死因子（TNF）のグループに属するタンパク質は、主に人体や他の動物の細胞内の特定の受容体との関連により、その機能を発揮します。
赤血球を除いて、体内のほとんどの細胞の原形質膜上のTNFタンパク質の受容体には、タイプI受容体（TNFR-55）とタイプII受容体（TNFR-75）の2種類があります。
どちらのタイプの受容体も、TNFタンパク質の細胞外結合部位に関して構造的相同性を共有し、同等の親和性でこれらに結合します。それらは、次に、リガンド-受容体結合プロセスが起こったときにそれらが活性化する細胞内シグナル伝達経路が異なる。
TNFタンパク質によって媒介される細胞死または生存。アポトーシス経路はグラフの左側に、「生存」経路は右側に表示されます（出典：Masmudur M. Rahman、Grant McFadden / CC BY（https://creativecommons.org/licenses/by/1.0）ウィキメディアコモンズ経由）
TNFとその任意の受容体とのリガンド-受容体相互作用は、3つの受容体の可溶性TNF-α三量体への結合（受容体三量体化）を促進し、この相互作用は受容体の10％のみが占有されている場合でも細胞応答をトリガーします。
タイプIレシーバーのジャンクション
タイプI受容体とのリガンド-受容体結合は、受容体の細胞質ドメイン（内部）への他のシグナル伝達タンパク質の「募集プラットフォーム」として機能します。これらのタンパク質の中で、最初に「到達」するのは、タンパク質TRADDまたはTNFR-1受容体に関連するデスドメインを持つタンパク質（TNFR-1関連のデスドメインタンパク質）です。
TNFR1シグナル伝達経路。灰色の破線は複数のステップを表しています。
その後、3つの追加メディエーターが募集されます：受容体相互作用タンパク質1（RIP1）、Fas関連死ドメインタンパク質（FADD）およびTNF受容体に関連する第2因子（TRAF2、TNF受容体関連の第2因子）。
II型受容体
TNFがII型受容体に結合すると、TRAF2タンパク質が直接動員され、TRAF1タンパク質が動員されます。これらのタンパク質は、真核生物の細胞内シグナル伝達の観点から非常に重要であるMAPKタンパク質経路（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）を活性化します。
受容体へのTNF因子の結合後に活性化されるシグナル伝達経路の多くは、TNFタンパク質の生物学的「効果」として説明されている一般的な反応を引き起こす特定の転写因子の活性化にも関連しています。 。
関数
TNF-αタンパク質は主に免疫系のマクロファージによって産生され、TNF-βタンパク質はTリンパ球によって産生されますが、体内の他の細胞もこれらの因子を産生することが示されていますが、程度は低いです
腫瘍壊死因子は、正常な生理学的プロセスだけでなく、急性および慢性の炎症性病理学的プロセス、自己免疫疾患、およびさまざまな種類の癌に関連する炎症プロセスにおいて、その影響について広く研究されてきました。
これらのタンパク質は、急性細菌感染症、癌、および敗血症性「ショック」の患者の急速な体重減少に関連しています。
腫瘍壊死因子について3つの異なる生物学的活性が説明されています：
-腫瘍細胞に対する細胞毒性
-脂肪細胞リポタンパク質リパーゼ（LPL）の抑制
-筋細胞（筋細胞）の膜の静止電位の低下。
膜型のTNF-αは細胞毒性を促進し、特定の組織におけるTNFのパラクリン活性に関与しています。
細菌のエンドトキシンなどの刺激が知覚されると、このフォームはタンパク質分解により短いポリペプチド（17 kDa）に切断され、他の3つの等しいポリペプチドと非共有結合して、短いフォームに対応するベル型のトリマーを形成します。血清および他の体液中の活性TNF。
それらの生物学的機能の中でも、TNFタンパク質はリンパ球と白血球の活性化と遊走に寄与するだけでなく、細胞の増殖、分化、アポトーシスを促進することもできます。
阻害剤
多くの治療医は、自己免疫疾患のある患者にTNFタンパク質阻害剤を処方しています（抗TNF療法）。これらの物質には、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴルが含まれます。
最も一般的な使用方法は、太ももや腹部への皮下注射であり、直接の静脈注入も行われます。これらの物質の一部が特定の患者にどれだけ役立つかにもかかわらず、結核や他の真菌感染症などの感染症にかかるリスクの増加など、その使用に関連するいくつかの悪影響があります。
非薬理学的「天然」阻害剤
TNFタンパク質（タイプIおよびタイプII）の膜受容体の一部の「カット」フラグメントは、TNF結合タンパク質（TNF-BP、腫瘍壊死因子結合タンパク質）としても知られています。癌、エイズまたは敗血症を患っている患者。
場合によっては、これらのフラグメントはリガンドと受容体の相互作用を妨げるため、TNFタンパク質の活性を阻害または中和します。
他のTNFタンパク質の「天然」阻害剤は、ターメリックとザクロに由来するいくつかの植物製品で検出されていますが、これについてはまだ研究が行われています。
参考文献
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