カナバン病：症状、原因、治療 - 神経心理学 - 2025

カナバン病は、脳内の神経細胞が損傷し、それぞれに通信することができないために発生する稀な遺伝性疾患である他。この病気はあらゆる社会や民族に存在しますが、アシュケナージ系ユダヤ人の人口とその子孫ではるかに多く、6,400人から13,000人に1人が罹患しています。世界的な有病率は不明です。

この疾患は白質ジストロフィーのグループに含まれます。このカテゴリは、ニューロンの軸索を囲むミエリン鞘が損傷しているため、ニューロン間のコミュニケーションが不十分であるすべての遺伝性疾患を網羅しています。

この疾患の最も一般的であると同時に最も深刻な形態は、新生児または乳児です。この形のカナバン病は、新生児または最初の数年間に影響を与えます。

この病気に苦しむ子供たちは、生後数か月間は問題を起こしませんが、3か月から5か月の間に咲き始めます。主な症状は発達の不足によるもので、子供は運動の問題を抱えており、振り向いたり、頭を回したり、サポートなしに座ったりすることができません。

その他の一般的な症状は、筋力低下（低血圧）、頭部の異常な発達（大頭症）、過敏症です。程度は低いですが、食事、発作、睡眠の問題もあるかもしれません。

あまり一般的でない別の形態は、小児期中期または青年期に始まるカナバン病です。この病気の子供と青年は言語発達と運動能力に問題がありますが、これらの問題はしばしば軽度であり、カナバン病の症状として識別されません。

カナバン病の人の平均余命は非常に不均一であり、疾患の発症時間によって著しく異なります。

新生児または乳児の形態に苦しむ子供は、通常、数年しか生きませんが、思春期に達する人もいれば、成人になるまでほとんど生きません。若年型に苦しむ人々は通常の平均余命を持っていますが。

症状

カナバン病には2つの明確に区別された形態があります。新生児または乳児の発症と、中年期または青年期の発症です。

新生児または乳児の発症

新生児または小児期に発症するカナバン病の症状は非常に重く、通常3〜50か月齢まで気づかず、大頭症、頭の運動制御の喪失、発達障害などがあります。子供が年をとるにつれて、発達障害はより明白になります。

最も深刻な症状は運動の問題に関連するものです。子供たちはサポート、歩行、または話すことなく座ったり立ったりすることができないためです。彼らが年をとるとき、筋緊張低下は痙性につながることができます。

彼らはこれらすべての運動の問題を抱えていますが、彼らは社会的に相互作用すること、笑顔、物を指すことを学ぶことができます…

視覚的な問題を引き起こす視神経萎縮に苦しむ子供もいますが、視覚的にオブジェクトを識別することはできます。

症状が悪化すると、症状が悪化し、睡眠障害、発作、摂食障害を引き起こします。子供は完全に扶養になり、どんな仕事をするにも助けが必要になります。

これらの子供たちの平均余命は非常に短く、ほとんどが数年以内に死亡しますが、青年期または成人になるまで生存する人もいます。

中年期または青年期

小児期中期または青年期に発症するカナバン病は、以前よりも軽度です。症状には、言語および運動の発達におけるいくつかの困難が含まれます。

それらは通常非常に軽いため、カナバン病の症状として識別されませんが、マーカーの1つは高濃度のN-アセチルアスパラギン酸（NAA）であるため、この疾患は通常、尿検査の実施後に診断されます尿中。

原因

この病気は、ASPAと呼ばれる遺伝子の突然変異によって引き起こされます。この遺伝子は、NAA分子の分解に関与する酵素アスパルトアシラーゼを制御するものです。

ASPA遺伝子の変異により、アスパルトアシラーゼの有効性が低下するため、NAA分子が十分に分解されず、この物質の濃度が高くなります。この変異が早期に発生するほど、悪影響は大きくなります。

NAA分子の機能は十分に理解されていませんが、ニューロンを介した水分子の輸送に関与しており、この物質の過剰が新しいミエリンの形成を妨げ、既存のミエリンを破壊するようです。これにより、ニューロン間の接続が適切に機能せず、脳が正常に発達できなくなります。

さらに、この疾患は常染色体劣性遺伝することができます。したがって、夫婦の各メンバーがASPA遺伝子の病原性多様体の保因者であり、子供を持つことを決めた場合、彼らは次のようになります。

• 子供は症例の25％で病気を患っています。
• ケースの50％で子供は保因者ですが、問題はありません。
• 子供は25％の保因者でさえありません。

リスクのある集団に属する個人、この場合はアシュケナージ系ユダヤ人の子孫が遺伝分析を受け、子供が生まれる前にASPA遺伝子を持っているかどうかを確認することが非常に重要です。

処理

治療は、疾患の形態と各個人が示す症状によって異なります。

新生児または乳児のカナバン病の治療

現在、カナバン病の治療法はないため、利用可能な治療法は、感染をサポート、栄養、水分補給、予防および治療することによって患者の生活の質を改善することに重点を置いています。

拘縮や褥瘡などの筋肉の問題を回避および治療するために、姿勢と運動能力を向上させるために、理学療法による治療を受けることをお勧めします。また、治療や教育プログラムに参加して、コミュニケーション能力を向上させることもできます。

薬による治療は、抗てんかん薬（抗てんかん薬）を含んで子供が発作、アセタゾラミド（持っている場合^{、ブランド}名Diamox ^®頭蓋内圧を減らすために）、およびボツリヌス毒素注射（ボトックス^®存在する場合御馳走痙縮にします）。

6か月ごとにフォローアップを実施して、子供がどのような状態にあるか、その発達がどのように進んでいるかを確認する必要があります。

中年期または青年期のカナバン病の治療

この病気の人は症状がはるかに穏やかなので、通常、言語や特別な教育プログラムを改善するための治療のみが必要です。彼らは薬を必要としません。

子供の状態を毎年監視することをお勧めします。

新しい治療法

他の治療法の有効性は現在、ヒトと動物の両方のモデルで研究されています。

人間学

-非ウイルスベクター

カナバン病の小児の脳への遺伝子移植の有効性は、非ウイルスベクターを使用して調査されています。

最初の結果は、このタイプの移植は子供が十分に耐え、生化学的、放射線学的、代謝的変化を引き起こすことを示していますが、病気を治すことは役に立たないため、検査がまだ行われています（Leone et al 2000、Janson et al。 2002年まで）。

-ベクトルVAAV2

マクフィー他 （2006）AAV2をベクターとして使用して、健康なASPA遺伝子を子供の身体のさまざまな場所に移植する研究を行っています。10人のボランティアの子供たちが参加したテストの1つ。それらの3つで移植は働き、抗体を中和しました、しかし子供たちのどれも改善しませんでした。

-クエン酸リチウム

クエン酸リチウムは脳内のNAA濃度のレベルを低下させる可能性があり、それがAssadiらの理由です。（2010）彼らはカナバン病の6人に60日間クエン酸リチウムを投与する実験を行うことにしました。

NAA濃度レベルは、大脳基底核と前頭葉の白質で見つかりましたが、臨床的な改善は見られませんでした。

-グリセロールトリアセテート

アスパルトアシラーゼ酵素が不足していると、脳内の酢酸塩のレベルが低くなるため、Mahavaraoと彼のチーム（2009）は、カナバール病の2人の患者にグリセロールトリアセテートを投与して酢酸塩レベルを上げ、それが上昇するかどうかを確認することにしましたアスパルトアシラーゼのレベル。

臨床的改善は見られなかったが、化合物は患者によって十分に許容された。彼らは現在、グリセロールトリアセテートをより多く投与する試験を行っています。

動物研究

疾患を表す動物モデルを作成する方法の1つは、ノックアウト動物を作成することです。これらの動物、通常はマウスは、病気で変化する遺伝子を除去または変更するように遺伝子組み換えされています。この場合、改変された遺伝子はASPA遺伝子です。

動物モデルは、病気をよりよく理解し、その生物学的相関を研究し、新しい治療法の有効性を検証するために使用されます。

マタロン等。（2003）ベクターとしてAAV2による遺伝子治療の有効性をテストするためにノックアウトマウスを使用しました。彼らは、ミエリン鞘で改善が起こっていることを発見しましたが、脳全体ではなく一部のみでした。

SurendranのチームはGenzyme Corporation（2004）と協力して、幹細胞移植治療をテストしました。彼らは、新しいオリゴデンドロサイトが生産されていたが、すべてのミエリン鞘を復元するには不十分であることを発見しました。

別のチームは、機能不全のアスパルトアシクラーゼ酵素を、ノックアウトマウスの腹膜に注入された新しい酵素に置き換えることからなる治療法をテストしました。

短期的な結果は、酵素が血液脳関門を通過し（目標に到達）、脳内のNAAのレベルを大幅に低下させることを示しました。これらの結果は有望ですが、長期的な影響を検証するために縦断的研究が必要です（Zano et al。、2011）。

診断

何かが間違っていることを医師に警告する最初の兆候は、物理的な兆候、特に低緊張症と大頭症です。

通常、これらの兆候が観察された場合、白質の密度が低いなどの白質ジストロフィーの兆候をチェックするために、通常、子供で神経画像検査が行われます。このテストは、中年期または青年期に始まるカナバン病の子供にはあまり効果がないことは注目に値します。

子供が白質ジストロフィーを持っていることが判明したら、他の病気を除外するために、より具体的な検査が行われます：

• NAAレベルを確認するには：
  • 尿検査。
  • 羊水を分析する（子供がまだ生まれていない場合）。
• アスパラギン酸アシクラーゼ酵素の活性をチェックするには：
  • 線維芽細胞レベルをチェックするための皮膚細胞の培養（このテストは信頼できません）。
  • 白血球および血小板におけるこの酵素のレベル。
  • 子供がまだ生まれていない場合の羊膜細胞（胎児細胞）。

病気を確認する最後のステップは、次のように遺伝子研究を行うことです：

1. ASPA遺伝子の病原性バリアントの一部が存在するかどうかを確認します（最もよく知られているのは、p.Glu285Ala、p.Tyr231Ter、およびp.Ala305Gluです）。
2. これらのバリアントの1つだけが存在するか、存在しない場合、シーケンス分析が実行されます。
3. シーケンス分析でバリアントが1つだけ見つかった場合、またはまったく見つからなかった場合は、重複および削除分析が実行されます。

参考文献

1. Assadi M、Janson C、Wang DJ、Goldfarb O、Suri N、Bilaniuk L、LeoneP。クエン酸リチウムは、カナバン病の過剰な脳内N-アセチルアスパラギン酸を減少させます。Eur J Paediatr Neurol。2010; 14：354–9。
2. Janson C、McPhee S、Bilaniuk L、Haselgrove J、Testaiuti M、Freese A、Wang DJ、Shera D、Hurh P、Rupin J、Saslow E、Goldfarb O、Goldberg M、Larijani G、Sharrar W、Liouterman L、Camp A 、コロドニーE、サムルスキーJ、レオーネP.
3. Matalon、R.、およびMichals-Matalon、K.（2011）。カナバン病。R. Pagon、M。Adam、およびH. ArdingerのGeneReviews（p。Internet）。シアトル：ワシントン大学。
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5. Zano S、Malik R、Szucs S、Matalon R、Viola RE。カナバン病の治療のための酵素補充療法に潜在的に使用するためのアスパルトアシラーゼの修飾。Mol Genet Metab。2011; 102：176–80。