p53は、過剰増殖シグナル、DNA損傷、低酸素、テロメア短縮などに応答して細胞ストレスのセンサーとして機能するアポトーシスプロモータータンパク質です。
その遺伝子は当初、さまざまな種類の癌に関連する癌遺伝子として記述されていました。現在、腫瘍抑制能を有することが知られていますが、がん細胞を含む細胞生存にも必須であることが知られています。
p53タンパク質の構造（出典：Protein Data Bank、David Goodsell、Via Wikimedia Commons）
細胞周期を停止し、細胞が病理学的損傷を調整して生き残ることを可能にする能力、または不可逆的な損傷の場合、アポトーシスまたは細胞分裂を停止する「老化」によって細胞の自殺を誘発する可能性があります。
p53タンパク質は、さまざまな細胞プロセスをポジティブまたはネガティブに調節し、標準的な条件下でホメオスタシスを維持します。
転写因子としてリストされているp53は、細胞周期への侵入を制御する役割を担うサイクリン依存性キナーゼp21をコードする遺伝子の転写を制御することによって機能します。
通常の状態では、細胞はp53のレベルが低くなっています。これは、活性化される前に、ユビキチンリガーゼとして機能するMDM2タンパク質と相互作用し、プロテアソームでの分解をマークするためです。
一般に、DNA損傷によって引き起こされるストレスは、p53のリン酸化を増加させ、MDM2タンパク質の結合を低下させます。これにより、p53の濃度が上昇し、転写因子として作用することができます。
P53はDNAに結合して転写因子としての機能を発揮し、遺伝子の転写を阻害または促進します。タンパク質が結合するすべてのDNAサイトは、コンセンサス配列の5 '領域にあります。
構造
p53タンパク質の構造は、3つの領域に分けることができます。
（1）転写活性化領域を有するアミノ末端。タンパク質調節のための6つの既知のリン酸化部位のうち4つがそこにあります。
（2）中央領域には、発癌性変異のほとんどが位置する高度に保存された配列のブロックが含まれます。
この領域は、p53のDNA配列への特異的結合に必要であり、タンパク質のコンフォメーション配置を維持しているように見える金属イオンの結合部位も存在することが観察されています。
（3）オリゴマー化および核局在化配列を含むカルボキシル末端。他の2つのリン酸化部位がこの端にあります。この領域は、科学者によって最も複雑なp53として記述されています。
p53のカルボキシル末端には、p53のDNAへの特異的結合能力を負に調節する領域が含まれています。
p53タンパク質内には、両生類から霊長類まで保存されている5つのドメインがあります。1つはアミノ末端にあり、他の4つは中央領域内にあります。
特徴
p53タンパク質には2つの可能な機能が確認されています。1つ目は細胞分化を促進することで、2つ目はDNAへの損傷に応じて細胞周期を停止させるための遺伝的制御点です。
p53タンパク質はBリンパ球で初期から進行した段階への分化を誘導し、主要な組織適合性複合体の配置に関与します。
p53は精巣精細管、特に減数分裂のパキテン期にある細胞で高レベルに見られ、その時点で細胞の転写は停止します。
Xenopus Iaevisの卵母細胞と初期胚にも高濃度のタンパク質p53があり、胚の初期発生に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。
p53タンパク質遺伝子が削除された遺伝子組み換えマウスを用いて実施された実験は、その発現が胚発生の初期段階に必須ではないことを示していますが、マウスの発生には重要な役割を果たします。
P53は、紫外線、電離放射線の高照射、マイトマイシンC、エトポシド、細胞核へのDNA制限酵素の導入、さらにはin situ DNAトランスフェクションによって引き起こされるDNA損傷によって活性化されます。
細胞周期
複製合成または有糸分裂の前にDNA損傷が修復されない場合、変異原性病変の拡大が発生する可能性があります。p53は、ゲノムの損傷検出器および細胞周期のG1期の保護者としての基本的な役割を果たします。
p53タンパク質は、主に3つの遺伝子（AT、p53、GADD45）を活性化することにより、細胞周期の進行を制御します。これらは、DNA損傷後に細胞周期の停止を引き起こす信号伝達経路の一部です。
p53タンパク質は、G1 / S-Cdk、E / CDK2、S-Cdk、およびサイクリンD複合体に結合し、それらの活性を阻害するp21遺伝子の転写も刺激して、pRb（網膜芽細胞腫タンパク質）の低リン酸化を引き起こします）、したがって細胞周期の停止。
p53タンパク質はp21Waf1転写の誘導に関与し、G1で細胞周期の停止を引き起こします。また、GADD45、p21、14-3-3の転写を誘導し、サイクリンBの転写を抑制することにより、G2サイクルの停止に寄与することができます。
細胞周期のG2期の停止に関与する生化学的経路は、CdC2によって調節されています。
このタンパク質はサイクリンB1遺伝子とCdc2遺伝子の発現を負に調節するため、有糸分裂への侵入もp53によって調節されます。有糸分裂に入るには両方の結合が必要です。これは、細胞が最初の閉塞を免れないようにするために発生すると考えられています。
別のp53依存メカニズムは、p21と増殖細胞核抗原（PCNA）の間の結合であり、これは複製DNAポリメラーゼの主要な相補的サブユニットであり、DNAの合成と修復に必要です。
病気
p53タンパク質は、病理学と癌の両方で重要な機能を果たすため、「ゲノムの守護神」、「デススター」、「グッドコップ、バッドコップ」、「腫瘍形成のアクロバット」などに分類されています。 。
癌細胞は一般に破壊され、その生存と増殖はp53によって制御される経路の変化に依存します。
ヒト腫瘍で観察される最も一般的な変化は、転写因子として作用するその能力を破壊するp53のDNA結合ドメインにあります。
乳がん患者の分子的および免疫組織化学的分析により、腫瘍細胞の細胞質におけるp53タンパク質の異常な蓄積が示され、正常な位置（核）から遠く離れていることがわかります。タンパク質。
p53タンパク質調節MDM2タンパク質の異常な蓄積は、ほとんどの腫瘍、特に肉腫で見られます。
HPVによって発現されるウイルスタンパク質E6は、p53タンパク質に特異的に結合し、その分解を誘発します。
研究者にとって、p53タンパク質はパラダイムのままです。これは、ほとんどの点突然変異が、腫瘍細胞の核内で安定しているが「不活性」なタンパク質の合成につながるためです。
李フラウメニ症候群
前述のように、p53タンパク質は複数のクラスの癌の発症に重要な役割を果たしており、Li-Fraumeni症候群の患者の家族はそれらの多くの素因があります。
Li-Fraumeni症候群は1969年に最初に説明されました。これは遺伝的遺伝病であり、その基本的なメカニズムはp53遺伝子のさまざまな生殖細胞変異と関係があり、最終的にはヒトのさまざまな種類のがんにつながります。
当初、これらの変異は骨腫瘍および軟部肉腫、ならびに閉経前乳癌、脳腫瘍、新皮質癌、および白血病の原因であると考えられていました。少年から大人まで、さまざまな年齢の患者全員に。
現在、多くの研究により、これらの変異がメラノーマ、胃腫瘍、肺腫瘍、膵臓癌などの原因でもあることが示されています。
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