スフィンゴ脂質：特性、機能、グループ、合成 - 生物学 - 2024

スフィンゴ脂質は、生体膜中の脂質の三の大ファミリーの一つです。グリセロリン脂質やステロールと同様に、親水性の極性領域と疎水性の無極性領域を持つ両親媒性分子です。

それらは、1884年にヨハンLWツディチュムによって最初に記述されました。

Alejandro Porto、ウィキメディア・コモンズ経由

グリセロリン脂質とは異なり、スフィンゴ脂質はグリセロール3-リン酸分子を主骨格として構築されていませんが、アミド結合で結合された長い炭化水素鎖を持つアミノアルコールであるスフィンゴシンに由来する化合物です。

複雑さと多様性の観点から、哺乳類のスフィンゴ脂質には少なくとも5種類の異なる塩基が知られています。これらの塩基は、発生する可能性のある極性基の多くのバリエーションに加えて、さまざまな長さと飽和度で、20以上の異なるタイプの脂肪酸​​によって結合できます。

生体膜は約20％のスフィンゴ脂質を持っています。これらは、構造からシグナル伝達、およびさまざまな細胞通信プロセスの制御に至るまで、細胞において多様かつ重要な機能を持っています。

これらの分子の分布は、それらが存在するオルガネラの機能によって異なりますが、通常、スフィンゴ脂質の濃度は、細胞膜の外側の単層の方が内側の単層や他のコンパートメントよりもはるかに高くなっています。

人間にはスフィンゴ脂質の少なくとも60種があります。それらの多くは神経細胞の膜の重要な構成要素ですが、他のものはとりわけ重要な構造的役割を果たしたり、シグナル伝達、認識、細胞分化、病因、プログラム細胞死に参加したりします。

E structura

スフィンゴ脂質の一般的な構造。ウィキメディア・コモンズのLHcheM

すべてのスフィンゴ脂質はL-セリンに由来し、L-セリンは長鎖脂肪酸と縮合してスフィンゴイド塩基を形成します。これは長鎖塩基（LCB）とも呼ばれます。

最も一般的な塩基はスフィンガニンとスフィンゴシンで、スフィンゴシン脂肪酸の炭素4と5の間にトランス二重結合が存在する場合にのみ互いに​​異なります。

スフィンゴシンの炭素1、2、および3は、グリセロリン脂質のグリセロール炭素に構造的に類似しています。脂肪酸がアミド結合を介してスフィンゴシンの炭素2に結合すると、セラミドが生成されます。これは、ジアシルグリセロールに非常によく似た分子であり、最も単純なスフィンゴ脂質を表します。

これらの脂質の疎水性領域を構成する長鎖脂肪酸は非常に多様である可能性があります。長さは14〜22の炭素原子で異なり、飽和度は通常4〜5炭素です。

位置4または6では、他の位置に水酸基と二重結合、またはメチル基などの分岐さえも持つことができます。

特徴

アミド結合によってセラミドにリンクされた脂肪酸鎖は一般に飽和しており、グリセロリン脂質に見られるものよりも長くなる傾向があり、その生物学的活性に重要であると思われます。

スフィンゴ脂質骨格の特徴的な特徴は、中性pHで正味の正電荷を持つことができることです。これは、脂質分子ではまれです。

ただし、アミノ基のpK aは、単純なアミンと比較して7〜8と低いため、分子の一部は生理的pHで帯電せず、これらの間の「自由な」動きを説明できます。二層。

スフィンゴ脂質の伝統的な分類は、特に極性頭部基の置換に関して、セラミド分子が受ける可能性のある複数の修飾から生じます。

特徴

スフィンゴ脂質は、動物、植物、真菌だけでなく、一部の原核生物やウイルスにも不可欠です。

-構造機能

スフィンゴ脂質は、流動性、厚さ、曲率など、膜の物理的特性を調節します。これらの特性を調整すると、膜タンパク質の空間構成に直接影響を与えることもできます。

脂質「ラフト」

生体膜では、コレステロールと脂質ラフトと呼ばれるスフィンゴ脂質分子で構成された、流動性の低い動的なミクロドメインを検出できます。

これらの構造は自然に発生し、不可欠なタンパク質、細胞表面受容体とシグナル伝達タンパク質、トランスポーター、およびグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカーを持つ他のタンパク質と密接に関連しています。

-サイネージ機能

それらは、セカンドメッセンジャーとして、または細胞表面受容体の分泌リガンドとして機能するシグナル伝達分子としての機能を持っています。

二次メッセンジャーとして、彼らはカルシウムの恒常性、細胞増殖、腫瘍形成、およびアポトーシスの抑制の調節に参加することができます。さらに、多くの内在性および末梢性膜タンパク質の活性は、スフィンゴ脂質との関連性に依存します。

細胞と細胞とその環境との間の多くの相互作用は、スフィンゴ脂質のさまざまな極性グループが原形質膜の外面にさらされることに依存しています。

スフィンゴ糖脂質とレクチンの結合は、ミエリンと軸索の結合、好中球の内皮への接着などに重要です。

あなたの代謝の副産物

最も重要なシグナル伝達スフィンゴ脂質は、長鎖塩基またはスフィンゴシンおよびセラミド、ならびにスフィンゴシン1-リン酸などのリン酸化誘導体です。

多くのスフィンゴ脂質の代謝産物は、成長、分化、アポトーシスなどの複雑な細胞の行動を制御する複数の下流の標的（プロテインキナーゼ、リン酸化タンパク質ホスファターゼなど）を活性化または阻害します。

-膜の受容体として

一部の病原体は、スフィンゴ糖脂質を受容体として使用して、宿主細胞への侵入を仲介したり、病原性因子をそれらに送達したりします。

スフィンゴ脂質は、分泌、エンドサイトーシス、走化性、神経伝達、血管新生、炎症などの複数の細胞事象に関与することが示されています。

それらはまた、膜輸送に関与しており、異なる刺激に反応して、受容体の内在化、秩序化、運動、および分泌小胞の融合に影響を与えます。

スフィンゴ脂質グループ

スフィンゴ脂質には3つのサブクラスがあり、すべてセラミドに由来し、極性グループ、すなわちスフィンゴミエリン、糖脂質、およびガングリオシドによって互いに異なります。

スフィンゴミエリン

スフィンゴミレイン。黒：スフィンゴシン。赤：ホスホコリン。青：脂肪酸。

これらには、極性頭部基としてホスホコリンまたはホスホエタノールアミンが含まれているため、グリセロリン脂質とともにリン脂質として分類されます。それらはもちろん、それらの極性頭部に電荷を持たないため、三次元構造および一般的特性においてホスファチジルコリンに似ています。

それらは動物細胞の原形質膜に存在し、いくつかのニューロンの軸索を取り囲み、絶縁する鞘であるミエリンに特に豊富です。

中性糖脂質またはスフィンゴ糖脂質（無料）

糖脂質 Wpcrosson、Wikimedia Commonsから

それらは主に原形質膜の外面にあり、セラミド部分の炭素1の水酸基に直接結合した極性頭部基として1つ以上の糖を持っています。彼らはリン酸基を持っていません。pH 7では電荷を持たないため、中性糖脂質と呼ばれます。

セレブロシドには、セラミドに結合した単一の糖分子があります。ガラクトースを含むものは、非神経組織細胞の原形質膜に見られます。グロボシドは、通常D-グルコース、D-ガラクトース、またはN-アセチル-D-ガラクトサミンの2つ以上の糖を持つスフィンゴ糖脂質です。

酸性ガングリオシドまたはスフィンゴ糖脂質

ガングリオシドGM1の構造

これらは最も複雑なスフィンゴ脂質です。それらは、オリゴ糖を極性頭部基として有し、1つ以上の末端N-アセチルムラミン酸残基（シアル酸とも呼ばれる）を有する。シアル酸は、pH 7でガングリオシドに負の電荷を与え、ガングリオシドを中性スフィンゴ糖脂質と区別します。

このクラスのスフィンゴ脂質の命名法は、極頭のオリゴ糖部分に存在するシアル酸残基の量に依存します。

合成

長鎖基本分子、またはスフィンゴシンは、小胞体（ER）で合成され、これらの脂質の頭部への極性基の付加は、ゴルジ体の後半で起こります。哺乳動物では、スフィンゴ脂質の一部の合成がミトコンドリアでも発生する可能性があります。

ゴルジ体での合成が完了した後、スフィンゴ脂質は小胞媒介メカニズムを介して他の細胞コンパートメントに輸送されます。

スフィンゴ脂質の生合成は、3つの基本的なイベントから成ります。長鎖塩基の合成、アミド結合を介した脂肪酸の結合によるセラミドの生合成、そして最後に、スフィンゴイド塩基の炭素1上の極性基の結合。

de novo合成に加えて、スフィンゴ脂質は、スフィンゴ脂質のプールに供給できる長鎖塩基とセラミドのターンオーバーまたはリサイクルによっても形成されます。

セラミド骨格の合成

スフィンゴ脂質の骨格であるセラミドの生合成は、パルミトイルCoA分子とL-セリンの脱炭酸縮合から始まります。反応は、ピリドキサールリン酸に依存するヘテロ二量体セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（SPT）によって触媒され、生成物は3-ケトジヒドロスフィンゴシンです。

この酵素は、β-ハロ-L-アラニンとL-シクロセリンによって阻害されます。酵母では2つの遺伝子によってコードされていますが、哺乳類ではこの酵素の3つの遺伝子があります。活性部位は、小胞体の細胞質側にあります。

この最初の酵素の役割は、研究されたすべての生物で保存されています。しかし、酵素の細胞内位置に関係する分類群の間にはいくつかの違いがあります：細菌のそれは細胞質であり、酵母、植物および動物のそれは小胞体にあります。

3-ケトスフィンガニンはその後NADPH依存型3-ケトスフィンガニン還元酵素によって還元され、スフィンガニンを生成します。次に、ジヒドロセラミドシンターゼ（スフィンガニンN-アシルトランスフェラーゼ）がスフィンガニンをアセチル化して、ジヒドロセラミドを生成します。その後、セラミドは、4〜5位にトランス二重結合を挿入するジヒドロセラミドデサチュラーゼ/レダクターゼによって形成されます。

哺乳類にはセラミド合成酵素のアイソフォームが数多くあり、それぞれが脂肪酸の特定の鎖を長鎖塩基に結合しています。したがって、セラミド合成酵素と他の酵素、エロンガーゼは、スフィンゴ脂質の脂肪酸の多様性の主な源を提供します。

特定のスフィンゴ脂質形成

スフィンゴミエリンは、ホスファチジルコリンからセラミドへのホスホコリンの転移によって合成され、ジアシルグリセロールを放出します。この反応は、スフィンゴ脂質とグリセロリン脂質のシグナル伝達経路を結びつけます。

ホスホエタノールアミンセラミドは、スフィンゴミエリン合成と同様の反応でホスファチジルエタノールアミンとセラミドから合成され、一度形成されるとメチル化してスフィンゴミエリンにすることができます。イノシトールリン酸セラミドは、ホスファチジルイノシトールからのエステル交換によって形成されます。

スフィンゴ糖脂質は主にゴルジ複合体で修飾され、特定のグリコシルトランスフェラーゼ酵素がセラミド骨格の親水性領域にオリゴ糖鎖を付加します。

代謝

スフィンゴ脂質の分解は、極性基の修飾の除去に関与する酵素グルコヒドロラーゼおよびスフィンゴミエリナーゼによって行われます。一方、セラミダーゼはセラミドから長鎖塩基を再生します。

ガングリオシドは、糖単位の段階的な除去を触媒する一連のリソソーム酵素によって分解され、最終的にセラミドを生成します。

別の分解経路は、エンドサイトーシス小胞内のスフィンゴ脂質の内在化で構成され、原形質膜に送り返されるか、リソソームに輸送され、そこで特定の酸加水分解酵素によって分解されます。

すべての長鎖塩基がリサイクルされるわけではなく、小胞体はその最終分解経路を持っています。この分解メカニズムは、LCBのアシル化の代わりにリン酸化からなり、LCB-リン酸を切断してアシロアルデヒドとホスホエタノールアミンを生成するリアーゼ酵素の可溶性基質となり得るシグナル伝達分子を生じさせます。

規制

これらの脂質の代謝はさまざまなレベルで調節されており、そのうちの1つは、合成を担当する酵素、翻訳後修飾、アロステリックメカニズムの代謝です。

いくつかの調節機構は、それらが生成される細胞発生の瞬間を制御するために、または特定の信号に応答して、細胞特異的です。

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