コハク酸デヒドロゲナーゼ：構造、機能、調節、疾患 - 生物学 - 2025

S uccinato dehydrogenase（SDH）は、電子輸送鎖の複合体IIとも呼ばれ、クレブス回路と電子輸送鎖（細胞呼吸）の両方を行う酵素活性を持つミトコンドリアタンパク質複合体です。

すべての好気性細胞に存在する酵素です。真核生物ではミトコンドリア内膜と密接に関連している複合体ですが、原核生物では原形質膜で見られます。

ミトコンドリアのコハク酸デヒドロゲナーゼ複合体の一般的なスキーム（出典：Myself、Fvasconcellosベクトル化に基づく。/パブリックドメイン、Wikimedia Commons経由）

1910年頃に発見され、1954年にシンガーとカーニーによって最初に精製されたコハク酸デヒドロゲナーゼ複合体は、いくつかの理由で広範囲に研究されてきました：

-クレブス回路（クエン酸回路またはトリカルボン酸回路）と電子伝達鎖（コハク酸のフマル酸への酸化を触媒）の両方で機能します

-その活性はさまざまな活性剤と阻害剤によって調節されており、

-関連する複合体です：ヘムグループに結合していない鉄、不安定な硫黄、フラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）

それは核ゲノムによってコードされ、そのサブユニット（A、B、CおよびD）のそれぞれをコードする4つの遺伝子の変異はさまざまな臨床像をもたらすことが証明されています。人間の身体的完全性の。

構造

コハク酸デヒドロゲナーゼ酵素複合体は、核ゲノムによってエンコードされた4つのサブユニット（ヘテロ四量体）で構成されており、ミトコンドリアゲノムによってエンコードされたサブユニットを持たない電子輸送チェーンの唯一の酸化的リン酸化複合体になります。

さらに、この複合体は、その触媒作用の間にミトコンドリア内膜を通してプロトンをポンプしない唯一のものです。

ブタ心臓細胞の酵素複合体に基づいて実施された研究によると、コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体は以下から構成されています：

- ミトコンドリア内膜からミトコンドリアマトリックスに伸びる親水性の「頭部」

- 内側のミトコンドリア膜に埋め込まれ、ミトコンドリアの可溶性膜間空間に突き出ている小さなセグメントを持つ、疎水性の「尾」

コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体の構造（出典：英語版ウィキペディアのZephyris / CC BY-SA（http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/）ウィキメディアコモンズ経由）

親水性部分の構造

親水性ヘッドは、SdhA（70 kDa）およびSdhB（27 kDa）サブユニット（酵母ではSdh1およびSdh2）で構成され、複合体の触媒中心を構成します。

SdhAおよびSdhBサブユニットには、ユビキノン（コエンザイムQ10、呼吸複合体I、II、IIIの間で電子を輸送する分子）への電子の移動に関与するレドックス補因子が含まれています。

SdhAサブユニットのコファクターFAD（酸化還元反応に関与する補酵素）は、コハク酸（酵素の主要な基質）の結合部位の右側に共有結合しています。

SdhBサブユニットには、ユビキノンへの電子の移動を仲介する3つの鉄硫黄（Fe-S）センターがあります。センターの1つである2Fe-2Sは、SdhAサブユニットのFADサイトの近くにあり、他のセンター（4Fe-4Sおよび3Fe-4S）は最初のサブユニットに隣接しています。

特に、構造研究は、SdhBサブユニットが複合体の親水性触媒ドメインと膜の「アンカー」（疎水性）ドメインの間のインターフェースを形成することを示しています。

疎水性部分の構造

述べたように、複合体の膜ドメインは、SdhC（15 kDa）およびSdhD（12-13 kDa）サブユニット（酵母ではSdh3およびSdh4）で構成され、それぞれ3つの膜貫通ヘリックスによって形成される内在性膜タンパク質です。 。

このドメインには、SdhCサブユニットとSdhDサブユニット間のインターフェイスに接続されたヘムb部分が含まれ、それぞれが2つのヒスチジンリガンドのうちの1つを一緒に保持します。

この酵素では、ユビキノンの2つの結合部位が検出されました。1つは親和性が高く、もう1つは親和性が低くなっています。

Qp（pは近位）として知られる高親和性サイトは、ミトコンドリアマトリックスに面しており、SdhB、SdhC、およびSdhDサブユニットにある特定のアミノ酸残基で構成されています。

Qd（dは遠位）とも呼ばれる低親和性部位は、複合体が挿入されている内部ミトコンドリア膜の部分で、膜間空間に近い、つまり、オルガネラマトリックスから離れています。

全体として、複合体全体の分子量は200 kDaに近く、タンパク質1ミリグラムあたり4.2〜5.0ナノモルのフラビン、フラビン1モルあたり2〜4 gの鉄の比率であると決定されています。

関数

酵素複合体のコハク酸デヒドロゲナーゼは、クレブス回路（アセチル-CoAの分解に関与する）に参加するだけでなく、エネルギー生産に不可欠な呼吸鎖の一部でもあるため、ミトコンドリアで重要な機能を果たしますATPの形で。

言い換えれば、それは中間代謝と好気性ATP生産の鍵となる酵素です。

-クエン酸回路におけるコハク酸のフマル酸への酸化に関与

-電子輸送チェーンの複合体IIIにコハク酸の酸化に由来する電子を供給し、酸素を減らして水を形成するのに役立ちます

-電子輸送はミトコンドリア内膜を横切る電気化学的勾配を生成し、ATP合成を促進します

あるいは、電子を使用して、ユビキノンプールから分子を還元し、同じ呼吸鎖または外因性ソースから発生するスーパーオキシドアニオンを還元するために必要な還元同等物を生成できます。

コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体（出典：Johnhfst /パブリックドメイン、Wikimedia Commons経由）

それはどのように機能しますか？

複合体のAサブユニット（コエンザイムFADに共有結合しているもの）は、基質であるフマル酸およびコハク酸、ならびにそれらの生理学的調節因子であるオキサロ酢酸（競合阻害剤）およびATPに結合します。

ATPは、オキサロ酢酸とSDH複合体の間の結合を置き換えます。次に、コハク酸からSdhAサブユニットに「渡された」電子は、SdhBサブユニットに存在する鉄および硫黄原子グループにコエンザイムFAD。

Bサブユニットから、これらの電子はSdhCおよびSdhDサブユニットのヘムbサイトに到達し、そこからキノン結合サイトを通じてキノン補酵素に「送達」されます。

コハク酸塩からこれらのトランスポーターを介して最終アクセプター（酸素）への電子の流れは、呼吸鎖にリンクされたリン酸化を介して、各電子対の1.5 ATP分子の合成に結び付けられます。

酵素欠損

コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体のAサブユニットをコードする遺伝子の変異は、乳児期に脳症を引き起こすことが報告されていますが、B、C、およびDサブユニットをコードする遺伝子の変異は、腫瘍形成に関連しています。

規制

コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体の活性は、リン酸化やアセチル化などの翻訳後修飾によって調節できますが、活性部位の阻害も起こります。

一部のリジン残基のアセチル化は、この酵素の活性を低下させる可能性があり、このプロセスは、SIRT3として知られているデアセチラーゼ酵素によって実行されます。リン酸化は酵素にも同じ効果があります。

これらの修飾に加えて、SDH複合体はクレブス回路の中間体、特にオキサロ酢酸とコハク酸によっても調節されます。オキサロ酢酸は強力な阻害剤ですが、コハク酸はオキサロ酢酸の解離を促進し、活性剤として機能します。

コハク酸脱水素酵素欠損症

コハク酸デヒドロゲナーゼ欠乏症は、ミトコンドリア呼吸鎖の異常または障害です。この欠陥は、SDHA（またはSDHAF1）、SDHB、SDHC、およびSDHD遺伝子の変異によって引き起こされます。

さまざまな調査により、これらの遺伝子、特にSDHAにホモ接合性およびヘテロ接合性の変異が示されています。これらの遺伝子の変異は、タンパク質（SDHA、B、C、またはDサブユニットのいずれか）のアミノ酸置換を引き起こすか、そうでなければ異常に短いタンパク質をエンコードします。

その結果、アミノ酸置換と異常に短いタンパク質コード化は、SDH酵素の障害または変化を引き起こし、ミトコンドリアがエネルギーを生成する最適な能力に障害を引き起こします。これは科学者がミトコンドリア呼吸鎖障害と呼んでいるものです。

この障害は、人間の表現型をさまざまな方法で表現できます。最もよく知られているのは、関連する問題の中でも特に、言語発達の欠如または欠如、痙性四肢麻痺、不随意筋収縮（ジストニア）、筋力低下、および心筋症です。

コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症の一部の患者は、リー病またはカーンズ・セイル症候群を発症する可能性があります。

コハク酸水素欠乏症はどのようにして検出されますか？

特定の研究は、呼吸鎖の定性的組織化学的試験および分析、ならびに定量的、酵素的生化学分析の使用を示唆しています。他の研究者は、研究中のサブユニットのエクソンのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）による完全な増幅と、その後のそれぞれのシーケンスを提案しています。

トリカルボン酸回路（クレブス回路）。取って編集：Narayanese、WikiUserPedia、YassineMrabet、TotoBaggins（アレハンドロポルトによってスペイン語に翻訳）。

関連する病気

コハク酸デヒドロゲナーゼの欠乏により、ミトコンドリア呼吸鎖の障害によって生成される表現型の表現が多数あります。しかし、シンドロームや疾患に関しては、次のことが議論されています。

リー症候群

それは、核ゲノム（コハク酸デヒドロゲナーゼの場合）の変異に関連する進行性神経疾患であり、酸化的リン酸化経路までピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体に影響を与えます。

症状は個人の最初の年齢の前に現れますが、非定型的なケースでは、最初の症状は青年期に観察されています。

最も一般的に観察される症状には、頭のコントロールの喪失を伴う筋緊張低下、不随意運動、再発性の嘔吐、呼吸器系の問題、眼球を動かすことができない、錐体外路および錐体外路の徴候があります。発作はあまり一般的ではありません。

出生前診断で疾患を検出できる可能性があります。既知の治療法や具体的な治療法はありませんが、一部の専門家は特定のビタミンまたは補因子による治療法を提案しています。

消化管間質腫瘍（GIST）

一般にGISTと呼ばれ、胃腸管の腫瘍の一種で、通常、胃や小腸などの領域に発生します。これらの原因は、ICC細胞またはカハールの間質細胞と呼ばれる高度に特殊化された細胞の特定のグループが原因であると考えられています。

GISTの原因に関するその他の考慮事項は、特定のタイプの遺伝子の変異であり、一部の著者によると、これは腫瘍の90％を引き起こしています。関与する遺伝子は：KIT、PDGFRA、コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）遺伝子-欠損。

コハク酸デヒドロゲナーゼ（SDH）-欠乏症で、主に若い女性に発生し、胃に腫瘍を生じ、比較的頻繁にリンパ節に転移します。小さな割合が子供で発生し、ほとんどの場合、それはSDHBサブユニットの発現の欠如が原因です。

カーンズ・セイヤー症候群

コハク酸デヒドロゲナーゼ欠損症の一部の患者がカーンズ・セイヤー症候群を発症する可能性があることが確認されています。この疾患はミトコンドリア障害に関連しており、眼球の動きがないことを特徴としています。

この疾患の他の特徴は、網膜色素変性症、難聴、心筋症、および中枢神経系障害です。これらの症状は通常、患者が20歳に達する前に見られます。この状態の出生前診断は知られていない。

この病気の既知の治療法もありません。治療は緩和的です。つまり、治療は病気の影響を軽減するためにのみ機能し、治療することはできません。一方、影響を受ける臓器の数や受けた医療に依存しますが、平均余命は比較的正常です。

参考文献

1. アクレル、BA、カーニー、EB、およびシンガー、TP（1978）。哺乳類のコハク酸デヒドロゲナーゼ。酵素学の方法（Vol。53、pp。466-483）。アカデミックプレス。
2. Brière、JJ、Favier、J.、Ghouzzi、VE、Djouadi、F.、Benit、P.、Gimenez、AP、&Rustin、P.（2005）。人間のコハク酸脱水素酵素欠損症。Cellular and Molecular Life Sciences CMLS、62（19-20）、2317-2324。
3. Cecchini、G.、Schröder、I.、Gunsalus、RP、&Maklashina、E.（2002）。大腸菌のコハク酸デヒドロゲナーゼとフマル酸レダクターゼ。Biochimica et Biophysica Acta（BBA）-Bioenergetics、1553（1-2）、140-157。
4. Hatefi、Y.、&Davis、KA（1971）。コハク酸デヒドロゲナーゼ。I.精製、分子特性、および部分構造。生化学、10（13）、2509-2516。
5. ヘダーシュテット、LARS、およびラトバーグ、LARS（1981）。コハク酸デヒドロゲナーゼ–比較レビュー。微生物学的レビュー、45（4）、542。
6. ネルソン、DL、レニンガー、AL、およびコックス、MM（2008）。生化学のレーニンガー原理。マクミラン。
7. Rutter、J.、Winge、DR、&Schiffman、JD（2010）。コハク酸デヒドロゲナーゼ–アセンブリ、規制、および人間の病気における役割。ミトコンドリア、10（4）、393-401。