カルモジュリンは「カルシウム変調タンパク質」を意味する用語であり、カルシウムイオン（Ca ++）に結合し、その細胞内作用の多くを仲介する特性を持つ小さな細胞内タンパク質を指します。言葉の起源は導出では、一緒に入れ、「タンパク質」「を変調」と英語の単語「カルシウム」の組み合わせから来ているCAL cium MODUL ated prote 、IN。
動物の体の構成の一部となるミネラル要素の中で、カルシウムに続いてリンは、骨が大量のミネラル塩のマトリックスへの沈着によって形成されるため、群を抜いて最も豊富ですこのイオンから形成されます。
カルモジュリンとそのカルシウム結合部位の概略図（出典：Wikimedia Commons経由のPDB）
もちろん、これらのカルシウムの無機塩は脊椎動物の骨格系の構成とコンフォメーションに不可欠ですが、動物の生活に関連する生理学的重要性を獲得するのは、体液中の溶液中のイオン化された形のカルシウム（Ca ++）です。生物。
この陽イオンは、その構造に2つの過剰な正電荷を持ち、細胞膜を通過して、主に心筋の体内の興奮性細胞の多くの電位レベルを変更することにより、電流トランスポーターとして機能します。
しかし、生理学的関連性がより高いのは、神経伝達物質、ホルモン、または他の物理的または生化学的因子などの外部刺激によって引き起こされる多くの細胞調節反応が、いくつかのタンパク質が連続して参加する代謝カスケードの種であり、そのいくつかは酵素であるという事実ですそれらの活性化または不活性化にはカルシウムが必要です。
これらの場合、カルシウムは代謝カスケードのセカンドメッセンジャーとして作用し、細胞自体とは異なるレベルで検出されたニーズを満たすために必要な細胞応答のような最終結果をもたらすと言われています。彼女はその特定の答え。
カルシウムはその生化学的標的に直接作用してその活性に影響を与えることができますが、多くの場合、修飾されるタンパク質にその効果を発揮するために結合する必要があるタンパク質の関与が必要です。カルモジュリンはこれらのメディエータータンパク質の1つです。
構造
真核生物のほとんどすべての細胞型で発現されるため、ユビキタス性の高いカルモジュリンは、分子量約17 kDaの小さな酸性タンパク質であり、その構造は種間で高度に保存されています。
これは単量体タンパク質です。つまり、単一のポリペプチド鎖で構成されており、その末端でアルファらせんによって結合された球状ドメインの形をとります。各球状ドメインには、カルシウム結合タンパク質に典型的なEFハンド（EFハンド）と呼ばれる2つのモチーフがあります。
4つのカルシウムイオンに結合したカルモジュリン（出典：ウィキメディアコモンズ経由のWebridge）
これらの「EFハンド」トポロジモチーフは、一種の超二次構造を表しています。それらは、それぞれの球状ドメインにおいて、非常に柔軟性のある領域によって互いにリンクされており、それぞれに、Ca ++の結合部位があり、各カルモジュリン分子に対して合計4つの部位が生成されます。
正に帯電したカルシウムイオンの結合は、カルモジュリンのカルシウム結合部位に負に帯電した側鎖を持つアミノ酸残基が存在することで可能になります。これらの残基は、3つのアスパラギン酸と1つのグルタミン酸です。
カルモジュリンの機能
これまでに知られているカルモジュリンのすべての機能は、細胞外空間からの流入または細胞内沈着からの流出によって生成されるサイトゾルカルシウムの増加によって促進される一連の作用に含まれます。ミトコンドリアと小胞体です。
カルシウムの作用の多くは、このイオンがその種類と機能が異なる可能性のあるその標的タンパク質に直接作用することによって行われます。これらのタンパク質の一部は直接影響を受けることはできませんが、カルモジュリンに結合するためにカルシウムが必要であり、イオンによって影響を受けるタンパク質に作用するのはこの複合体です。
これらの標的タンパク質はカルシウムカルモジュリン依存性であると言われており、タンパク質キナーゼ、タンパク質ホスファターゼ、ヌクレオチドシクラーゼ、およびホスホジエステラーゼなどの数十の酵素が含まれます。それらのすべては、以下を含む無数の生理学的機能に関与しています：
-代謝
-粒子の輸送
-内臓の可動性
-物質の分泌
-胚珠の受精
-遺伝子発現
-細胞増殖
-細胞の構造的完全性
-細胞間コミュニケーションなど
カルモジュリン依存性プロテインキナーゼの中で、ミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）、ホスホリラーゼキナーゼ、Ca ++ /カルモジュリンキナーゼI、II、IIIが挙げられます。
したがって、カルシウム信号によってコード化された情報（その細胞内濃度の増加または減少）は、これと他のカルシウム結合タンパク質によって「解読」され、信号が生化学的変化に変換されます。言い換えれば、カルモジュリンはカルシウム依存性シグナル伝達プロセスの中間タンパク質です。
作用機序
カルモジュリンは、その「標的」タンパク質が形状、配列、サイズ、および機能においてかなり多様であるため、非常に用途の広いタンパク質です。それはカルシウムイオンの「センサー」として機能するタンパク質であるため、その作用メカニズムは、これらのイオンの4つに結合すると、その構造やコンフォメーションに引き起こされる変化に依存します。
その作用機序は、内臓平滑筋の収縮や鼻の嗅粘膜の有毛細胞が被る匂いへの適応など、いくつかの生理学的プロセスへの関与を簡単に概説することで例示できます。
カルモジュリンと平滑筋の収縮
微絨毛のアクチン束におけるミオシン1Aとカルモジュリンのクロスブリッジの構造。出典：ジェフリーW.ブラウン、C。ジェームズマックナイト
骨格筋および心筋の収縮は、サイトゾルCa ++の増加が10-6 mol / lを超えるレベルに達したときにトリガーされ、このイオンはトロポミオシンに影響を与えるアロステリック変化を受けるトロポニンCに結合します。次に、トロポミオシンが動き、アクチンのミオシン結合部位が露出し、収縮プロセスが発火します。
トロポニンCは平滑筋には存在せず、指示されたレベルを超えるCa ++の増加はカルモジュリンとの結合を促進します。Ca-カルモジュリン複合体はミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）を活性化し、次にこの軽鎖をリン酸化し、ミオシンを活性化し、収縮プロセスをトリガーします。
Ca ++の増加は、Gqタンパク質に結合した受容体によって活性化されるカスケードでホスホリパーゼCによって放出されるイノシトール三リン酸（IP3）の作用により、外部からの筋小胞体からの流入または筋小胞体からの流出を通じて発生します。トランスポーターの作用により、Ca ++がサイトゾルから取り除かれ、その起源の部位に戻ると、弛緩が起こります。
両方のタイプの収縮の重要な違いは、横紋筋（心臓および骨格）において、Ca ++がそのタンパク質であるトロポニンと結合することによりアロステリック変化を誘発する一方で、平滑筋ではCa-カルモジュリンによって生成される変化が共有結合的であるということです。ミオシンのリン酸化。
したがって、Ca ++の作用が終了すると、キナーゼによって付加されたリン酸を除去するために別の酵素の関与が必要になります。この新しい酵素はミオシン軽鎖ホスファターゼ（MLCP）で、その活性はカルモジュリンに依存しませんが、他の経路によって調節されます。
実際には、平滑筋の収縮プロセスは完全には止まりませんが、両方の酵素、Ca ++とカルモジュリンによって制御されるMLCK、およびMLCP他の規制管理へ。
嗅覚センサーへの適応
匂いの感覚は、嗅覚粘膜の表面にある細胞の繊毛にある嗅覚受容体が活性化されると引き起こされます。
これらの受容体は、「ゴルフ」（嗅覚Gタンパク質）と呼ばれるヘテロ三量体Gタンパク質に結合します。これには、「αolf」、「β」、「γ」の3つのサブユニットがあります。
嗅覚受容体が匂いに反応して活性化されると、このタンパク質のサブユニットが解離し、「αolf」サブユニットが酵素アデニルシクラーゼを活性化して、環状アデノシン一リン酸（cAMP）を生成します。
cAMPは、カルシウムとナトリウムのCNGのようなチャネル（環状ヌクレオチドによって活性化される）を活性化します。これらのイオンは細胞に入り、脱分極し、その周波数が臭いの強さを決定する活動電位の開始を引き起こします。
入ってくるカルシウムは、細胞を脱分極させる傾向がありますが、匂い刺激が持続していても、カルモジュリンに結合し、チャネルを閉じて脱分極刺激を除去することの間に、やや後で負のフィードバックの拮抗作用があります。 。これをセンサーマッチングといいます。
植物のカルモジュリン
植物はまた、カルモジュリンタンパク質によってカルシウムイオンの細胞内濃度の違いに応答します。これらの生物では、カルモジュリンは、いくつかの機能面では異なりますが、動物や酵母の対応物と多くの構造的および機能的特性を共有しています。
たとえば、植物のカルモジュリンは、標的タンパク質内の短いペプチド配列に結合し、カルシウムの内部変動に応答してそれらの活性を変化させる構造変化を引き起こします。
カルモジュリンがどの程度植物の動物で発生するプロセスに類似したプロセスを制御するかは、今日でも議論の余地があります。
参考文献
- ブレンナーB：Musculatur、in：Physiologie、6 ed; R Klinke et al（eds）。シュトゥットガルト、Georg Thieme Verlag、2010年。
- Ganong WF：医療生理学の細胞および分子基盤：医療生理学のレビュー、第25版。ニューヨーク、マグローヒル教育、2016。
- ガイトンAC、ホールJE：内分泌学入門：医療生理学の教科書、第13版、ACガイトン、JEホール（編）。フィラデルフィア、エルゼビア社、2016年。
- Kaup UB、ミュラーF：Olfactorisches System、In：Physiologie、4 ed; P Deetjen et al（eds）。ミュンヘン、Elsevier GmbH、Urban&Fischer、2005年。
- Korbmacher C、Greger R、Brenner B、Silbernagl S：Die Zelle als Grundbaustein、in：Physiologie、6th ed; R Klinke et al（eds）。シュトゥットガルト、Georg Thieme Verlag、2010年。
- Zielinski、RE（1998）。植物におけるカルモジュリンおよびカルモジュリン結合タンパク質。植物生物学の年次レビュー、49（1）、697-725。