チトクロームCオキシダーゼ：構造、機能、阻害剤 - 生物学 - 2025

シトクロムcオキシダーゼは、細胞膜の脂質二重層を横断することができる酵素タンパク質の複合体です。それは溶血性であり、主にミトコンドリアの内膜に関連しており、原核生物（細菌）と真核生物（単細胞および多細胞）の両方で見られます。

複合体IVとも呼ばれるこの酵素は、細胞が糖を燃焼し、アデノシン三リン酸またはATPを貯蔵するために放出されたエネルギーの一部を捕捉する電子伝達鎖に不可欠であるため、生物の好気性代謝機能に不可欠です。

ウシ心臓のチトクロームcオキシダーゼの結晶構造に見られる分子のヘムの球棒モデル。撮影および編集者：Benjah-bmm27。

シトクロムという名前は「細胞性色素」を意味します。これらは、電子を運ぶ血液タンパク質です。シトクロムは1884年にアイルランドの医師チャールズアレクサンダーマクマンによって発見されました。マクマンは血中の呼吸色素の発見を開拓しました。

1920年代、ロシアの昆虫学者および寄生虫学者のデイビッドキーリンは、呼吸器系色素を再発見して特徴付け、それらをシトクロムと名付けました。マクマンは1884年にそれらを発見しましたが、科学界は彼を忘れており、何人かは彼の研究を誤解さえしていました。

一般的な特性

一般に、呼吸器系色素は特徴的な可視光スペクトルを持っています。スペクトル吸収極大の波長に従って分類された、a、a3、b、c1、cの5種類のシトクロムがある少なくとも4つの内在性膜タンパク質複合体があることが知られています。

それらは一般にミトコンドリアの内膜に見られます。しかしながら、それらは真核生物および原核生物の小胞体および葉緑体でも観察されている。

彼らは鉄（Fe）を含むヘム補綴グループを提示します。既知のシトクロムのそれぞれは、呼吸プロセスまたは連鎖における電子の輸送において、多酵素複合体として作用します。

シトクロムは酸化還元反応に関与する機能を持っています。電子を受け入れる還元反応は、シトクロムのタイプごとに異なり、呼吸鎖における電子の流れによってその値が決まります。

-シトクロムc

チトクロームcの4つのクラスは次のように知られています。

クラスI

このクラスには、細菌とミトコンドリアに存在する可溶性の低スピンチトクロームc（低スピン）があります。彼らは八面体です。ヘム結合部位はヒスチジンのN末端にあり、6番目のリガンドはC末端のメチオニン残基によって供給されます。

このクラスのうち、3次元構造が決定されているいくつかのサブクラスも認識できます。

クラスII

このクラスには、高スピンチトクロームcおよび一部の低スピンチトクロームが含まれます。ターン数が多いものはC末端に近い結合部位を持ち、ターン数が少ないものは6番目のリガンドがN末端近くのメチオニン残基（英語ではN末端）のように見えます。それらは第五配位子ヒスチジンと五配位している。

クラスIII

このクラスの特徴は、チトクロームcに複数のヘム（c3およびc7）と低い酸化還元電位を示し、ヘムグループあたり30アミノ酸残基のみです。このクラスの代表では、ヘムcグループは、異なるレドックス電位を示すことに加えて、同等ではない構造と機能を持っています。彼らは八面体です。

クラスIV

一部の著者によると、このクラスは、他の補綴グループが存在する複雑なタンパク質だけでなく、ヘムc、またはフラボチトクロームcなどを含むためにのみ作成されました。

チトクロームcオキシダーゼまたはComplex IV

チトクロームcオキシダーゼは、細胞呼吸における電子輸送の最終段階を実行するミトコンドリアの酵素です。この酵素は還元型チトクロームcから酸素への電子の輸送を触媒します。

シアン化物、二酸化炭素、アジ化物などのいくつかの化学物質は、この酵素の機能を阻害し、いわゆる細胞化学的窒息を引き起こします。複合体IVの阻害の他の形態は、遺伝子変異です。

進化論の観点から、チトクロームcオキシダーゼは好気性生物でのみ見られ、いくつかの科学者グループは、このタンパク質の存在が植物、真菌、さらに動物が共通の祖先を共有する進化的関係を示していることを示唆しています。

構造

チトクロームcオキシダーゼは、ホモダイマー複合体を形成します。つまり、ミトコンドリアの内膜にある2つの類似したモノマーで構成されています。酵素複合体は、原核生物では3〜4個のサブユニットで構成され、哺乳類などの生物では最大13個（一部は14個を推奨）のポリペプチドで構成されます。

これらの生物では、3つのポリペプチドはミトコンドリア起源であり、残りは核で発生します。各モノマーには、膜マトリックスと膜間空間に対して親水性ドメインを分離する28の膜貫通ヘリックスがあります。

それは、分子酸素を使用して酸化/還元反応を触媒するすべての酵素（オキシダーゼ、特にヘム銅）に見られる単一の触媒ユニットを持っています。複合体には、サブユニットIと2つの銅中心によって連結されたチトクロームaおよびa3が含まれています。

これは、1つ以上の（通常は2つの）チオエーテル結合によって周囲のタンパク質構造にリンクされた1つ以上のヘムcグループを持っています。他の著者は、ポルフィリン環と2つのシステイン残基の間のタンパク質に共有結合された単一のヘムCグループがあることを示唆しています。

上記の唯一のヘムc基は、疎水性残基に囲まれており、6配位で、ポリペプチド鎖の18桁目にヒスチジン、80桁目にメチオニンがあります。

チトクロームcオキシダーゼサブユニットF.撮影および編集者：Jawahar Swaminathan、および欧州生物情報研究所のMSDスタッフ

特徴

チトクロームcオキシダーゼは、以下に示す3つの主要な生理学的メカニズムの主役です。

アポトーシスまたはプログラムされた細胞死

アポトーシスは、生物自体によって引き起こされるプログラムされた細胞の破壊または死であり、その目的は、損傷した組織の成長、発達、排除、および免疫系の調節を制御することです。この生理学的プロセスでは、シトクロムcオキシダーゼが中間体として関与します。

ミトコンドリアによって放出されるこのタンパク質は、小胞体との相互作用をもたらし、カルシウムの分泌または放出を引き起こします。カルシウムの漸進的な増加は、細胞毒性レベルのカルシウムに達するまで、チトクロームcオキシダーゼの大量放出を引き起こします。

細胞毒性カル​​シウムレベルとチトクロームcの放出は、細胞の破壊に関与するいくつかのカスパーゼ酵素のカスケード活性化を引き起こします。

細胞または組織の再生

いくつかの研究は、チトクロームcオキシダーゼが670ナノメートルの波長にさらされると、損傷または損傷した組織に浸透し、細胞再生率を高める機能的複合体に関与することを示しています。

エネルギー代謝

これはおそらく最もよく知られており、シトクロムcオキシダーゼの最も関連する機能です。正確には、（呼吸鎖の）オキシダーゼ複合体がシトクロムcから電子を収集し、それらを酸素分子に転送して、2分子の水に還元します。

このプロセスに関連して、プロトンの移動が膜を介して発生し、ATPシンセターゼ複合体がATP（アデノシン三リン酸）の生成または合成に使用する電気化学的勾配が生成されます。

阻害剤

チトクロームcオキシダーゼは、さまざまな化合物やプロセスによって阻害されます。それが発生する方法は、酵素の生産または作用を調節する自然な方法として発生する可能性があり、または中毒のために偶発的に発生する可能性があります。

アジド、シアン化物または一酸化炭素の存在下では、チトクロームcオキシダーゼがこれらに結合し、タンパク質複合体の機能が阻害されます。これは、細胞の呼吸プロセスに混乱を引き起こし、したがって細胞の化学的窒息を引き起こします。

一酸化窒素、硫化水素、メタノール、一部のメチル化アルコールなどの他の化合物も、チトクロームcオキシダーゼの阻害を引き起こします。

欠乏

チトクロームcオキシダーゼは、核とミトコンドリアの両方の遺伝子によって制御される酵素です。チトクロームcオキシダーゼの欠乏につながる可能性がある遺伝的変化または突然変異があります。

これらの変異は、酵素の構造を変化させ、胚発生中に代謝障害を引き起こし（人間の研究によると）、後に生命の最初の数年間で生物に影響を与えるため、酵素の機能を妨害します。

シトクロムcオキシダーゼ欠乏症は、心臓、肝臓、脳、筋肉など、エネルギー需要の高い組織に影響を与えます。これらの突然変異の症状は2年間の生活の前に反映され、強いまたは穏やかな状態として現れることがあります。

軽度の症状は最初の1歳の直後にも見られ、それらを持っている人は通常、筋肉の緊張低下（筋緊張低下）と筋萎縮（ミオパシー）しか見られません。

一方、より強い症状のある人は、筋萎縮と脳筋症があるかもしれません。シトクロムcオキシダーゼの欠如によって引き起こされる他の状態は、肥大型心筋症、肝臓の病理学的拡大、リー症候群、および乳酸アシドーシスです。

系統発生での使用

系統学は、祖先から子孫の視点から、生物の起源、形成、進化の発達を研究する科学です。この数十年間、分子分析を用いた系統発生研究はますます頻繁に行われ、多くの情報が得られ、分類学的問題が解決されました。

この意味で、いくつかの系統学的研究は、シトクロムcオキシダーゼの使用が進化的関係の確立を助けることができることを示しています。これは、このタンパク質複合体が高度に保存されており、単細胞原生生物から大型脊椎動物に至るまで、さまざまな生物に存在しているためです。

この例は、人間、チンパンジー（Pan paniscus）、アカゲザル（Macaca mulatta）で実施されたテストです。そのようなテストは、人間とチンパンジーのチトクロームcオキシダーゼ分子が同一であることを明らかにしました。

また、アカゲザルのチトクロームcオキシダーゼ分子が最初の2つのアミノ酸とは1アミノ酸異なることが示され、チンパンジーと人間の間の祖先と子孫の関係が再確認されました。

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