オートファジーは、細胞内分解システムがので、すべての真核細胞（及び液胞酵母）のリソソームに保存起こります。この言葉は一般に、「時代遅れ」であるか、適切に機能しなくなった細胞質の成分または細胞の「部分」の分解を指すために使用されます。
オートファジーという用語は、1963年にロックフェラー大学で、デューブによって造られました。彼はまた、細胞エンドサイトーシスのプロセスを観察し、説明しました。文字通り、オートファジーという言葉は「自分を消費すること」を意味しますが、一部の著者はそれを「自己共食い」と表現しています。
マクロオートファジーとマイクロオートファジーのグラフィック表現（出典：Cheung and Ip via Wikimedia Commons）
このシステムは、オートファジーが完全な細胞内オルガネラと大きなタンパク質複合体または凝集体を非選択的に除去できるという点で、プロテアソーム媒介分解とは異なります。
この非選択的な食作用にもかかわらず、さまざまな調査により、オートファジーには多数の生理学的および病理学的影響があることが示されています。それは、飢餓への適応期間中、発達中、侵入微生物の排除のため、プログラムされた細胞死の間、腫瘍の排除、抗原の提示などのために活性化されるので。
特徴
説明したように、オートファジーは、リソソームとして知られている細胞質オルガネラによって媒介されるプロセスです。
「オートファジー」プロセスは、二重膜によって分解されるオルガネラのカプセル化から始まり、オートファゴソームとして知られる膜状の物体を形成します。オートファゴソーム膜は、その後、リソソーム膜または後期エンドソームと融合します。
リサイクルのためのアミノ酸または他の成分の隔離、分解および放出の間のこれらの各ステップは、オートファジーを非常に多機能なシステムにする、異なる細胞の状況で異なる機能を発揮します。
オートファジーはかなり制御されたプロセスです。マークされた細胞コンポーネントだけがこの分解経路に向けられ、マーキングは一般に細胞リモデリングプロセス中に発生します。
たとえば、肝細胞が脂溶性薬物に応答して解毒反応を確立すると、その滑らかな小胞体が大幅に増殖し、薬物によって生成される刺激が減少すると、過剰な滑らかな小胞体がオートファジーによって細胞質内空間から除去されます。
オートファジーの誘導
最も一般的にオートファジーのプロセスをトリガーするイベントの1つは、飢餓です。
検討中の生物に応じて、さまざまな種類の必須栄養素がこの「リサイクル」システムをトリガーします。たとえば、酵母では、特定のアミノ酸や核酸の炭素欠乏がオートファジーを誘発する可能性がありますが、窒素欠乏は最も効率的な刺激であり、植物細胞にも有効です。
完全には理解されていませんが、細胞には特別な「センサー」があり、栄養素または必須アミノ酸が非常に低い状態にあることを判断し、リソソームを介したリサイクルプロセス全体をトリガーします。
哺乳動物では、いくつかのホルモンが、インスリン、いくつかの成長因子またはインターロイキンなど、特定の臓器に属する細胞のオートファジーの制御（正または負）に関与しています。
タイプ
真核生物のオートファジーには、マクロオートファジー、マイクロオートファジー、シャペロンを介したオートファジーの3つの主要な種類があります。特に指定のない限り、オートファジーという用語はマクロオートファジーを指します。
3種類のオートファジーは形態学的に異なりますが、すべてが物質のリソソームへの輸送と分解およびリサイクルに終わります。
マクロオートファジー
これは、オートファゴソームとして知られている食細胞の小胞のde novo形成に依存するタイプのオートファジーです。これらの小胞の形成は、膨張によって形成されるため、膜の「芽」の形成とは無関係です。
酵母では、オートファゴソームの形成はPASと呼ばれる特定の部位で始まりますが、哺乳動物では、細胞質ゾルで多くの異なる部位が発生し、おそらく「オメガソーム」と呼ばれる構造を通じて小胞体にリンクされます。
オートファゴソームのサイズは非常に多様であり、生物と、貪食される分子または細胞小器官の種類によって異なります。酵母の直径は0.4〜0.9μmから哺乳類の0.5〜1.5μmまでさまざまです。
オートファゴソームとリソソームの膜が融合すると、それらの内容が混ざり合い、オートファジーの標的基質の消化が始まります。このオルガネラは、オートリソソームとして知られています。
著者によっては、マクロオートファジーをサブオートファジーに分類し、誘導オートファジーとベースラインオートファジーに分類することもできます。誘導されたマクロオートファジーは、長期にわたる飢餓状態の後にアミノ酸を生成するために使用されます。
基底マクロオートファジーとは、さまざまな細胞質成分と細胞内オルガネラの代謝回転に不可欠な構成メカニズム（常にアクティブ）を指します。
マイクロオートファジー
このタイプのオートファジーとは、細胞小器官の膜で起こる陥入によって細胞質内容物がリソソームに導入されるプロセスを指します。
リソソームに導入されると、これらの陥入によって生成された小胞は、溶解するまで内腔内を自由に浮遊し、それらの内容物は特定の酵素によって放出および分解されます。
シャペロン媒介オートファジー
このタイプのオートファジーは哺乳類細胞でのみ報告されています。一部のサイトゾル部分が非特異的に貪食されるマクロオートファジーやマイクロオートファジーとは異なり、シャペロンによって媒介されるオートファジーは、貪食される基質内の特定のペンタペプチドシーケンスの存在に依存するため、非常に特異的です。
一部の研究者は、このペンタペプチドモチーフが配列KFERQに関連しており、サイトゾルタンパク質の30％以上に見られることを確認しています。
シャペロンタンパク質は、この保存されたモチーフを露出した状態に保ち、認識を容易にし、タンパク質が折りたたまれるのを防ぐため、「シャペロン媒介」と呼ばれます。
このタグが付いたタンパク質は、リソソーム内腔に移行し、そこで分解されます。分解の基質の多くは解糖酵素、転写因子とその阻害剤、カルシウムまたは脂質結合タンパク質、プロテアソームサブユニット、および小胞輸送に関与するいくつかのタンパク質です。
他の2種類のオートファジーと同様に、シャペロンを介したオートファジーは、ラベル認識から輸送およびリソソーム内の基質の分解まで、多くのレベルで制御されたプロセスです。
特徴
オートファジープロセスの主な機能の1つは、リソソーム内での分解のためのさまざまなルートによってタグ付けされた、老化した、または「時代遅れの」オルガネラの除去です。
哺乳類細胞におけるリソソームの電子顕微鏡写真の観察のおかげで、ペルオキシソームとミトコンドリアの存在がそれらに検出されました。
たとえば、肝細胞では、ミトコンドリアの平均寿命は10日です。その後、このオルガネラはリソソームによって貪食され、そこで分解され、その成分はさまざまな代謝目的でリサイクルされます。
低栄養濃度の条件下では、細胞はオートファゴソームの形成をトリガーしてサイトゾルの一部を選択的に「捕獲」することができます。また、これらのオートファゴソームの消化された代謝産物は、外部条件がポイントから制限されている場合に細胞の生存を助けることができます栄養の観点から。
健康と発達における役割
オートファジーは、分化の過程での細胞の再構築に重要な機能を持っています。これは、特定の時間に必要とされない細胞質ゾル部分の破棄に関与するためです。
また、ウイルスや細菌の侵入に対する防御メカニズムの一部であるため、細胞の健康にも重要な影響を及ぼします。
大隅良典研究
2016年にノーベル賞を受賞した生理学と医学の研究者である大隅良典は、これらの単細胞生物の多くのタンパク質と液胞の代謝運命を研究しながら、酵母におけるオートファジーの分子メカニズムについて説明しました。
彼の研究では、大隅は、タンパク質とプロセスに関与する経路を特定しただけでなく、さまざまな代謝状態を「感知」できるタンパク質の作用により、オートファジー経路がどのように調節されているかも実証しました。
彼の研究は、激しい分解の際の液胞の精密な顕微鏡観察から始まりました。液胞は、酵母の「ゴミ」および細胞破片の保管場所と見なされます。
オートファジーに関連する、または仮説的に関連するさまざまな遺伝子（ATG遺伝子として知られている）の欠陥突然変異遺伝子型を持つ酵母を観察することにより、この研究者と彼の共同研究者は、酵母のオートファジーシステムを遺伝子レベルで説明できました。
その後、この研究グループは、これらの遺伝子によってコードされるタンパク質の主要な遺伝的特性を決定し、それらの相互作用と酵母でのオートファジーの開始と実行に関与する複合体の形成について重要な貢献をしました。
今日、大隅良典の研究のおかげで、オートファジーの分子的側面と、それを構成する細胞や臓器の正しい機能におけるその重要な意味について、よりよく理解することができました。
参考文献
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