SH2ドメイン（SRCホモロジー2）は、細胞内シグナル伝達工程に関与する、最も顕著には腫瘍性タンパク質SRCされ、100の以上の異なるタンパク質に進化本で高度に保存されたタンパク質ドメインです。
ドメイン機能は、標的タンパク質のリン酸化チロシン配列に結合しています。この結合は、遺伝子の発現を調節する一連のシグナルをトリガーします。このドメインは酵素チロシンホスファターゼにも見られます。
SH2ドメインは一般に、シグナル伝達経路に関連している他のドメインと一緒に見られます。最も一般的な相互作用の1つは、SH2およびSH3ドメインとの接続です。これは、プロリンに富む配列との相互作用の調節に関与しているようです。
GAPタンパク質とホスホイノシトール3-キナーゼのp85サブユニットの場合と同様に、タンパク質は単一のSH2ドメインまたは複数のSH2ドメインを含むことができます。
SH2ドメインは、とりわけ癌、アレルギー、自己免疫疾患、喘息、エイズ、骨粗しょう症などの疾患と戦うための薬剤を生成するために製薬業界で広く研究されてきました。
特徴
SH2ドメインは、触媒ドメインに接続された約100個のアミノ酸で構成されています。最も明白な例は、ATPからチロシンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を触媒する役割を果たすチロシンキナーゼ酵素です。
さらに、SH2ドメインは、crk、grb2 / sem5、nckなどの非触媒ドメインで報告されています。
SH2ドメインは高等真核生物に存在し、酵母にも出現することが示唆されています。細菌に関しては、SH2ドメインを連想させるモジュールが大腸菌で報告されています。
srcタンパク質は、発見された最初のチロシンキナーゼであり、変異するとおそらくキナーゼ活性の調節に関与し、これらのタンパク質と細胞内の他の成分との相互作用の促進にも関与します。
scrタンパク質のドメインが発見された後、タンパク質チロシンキナーゼや転写因子など、非常に多様なタンパク質のかなりの数でSH2ドメインが同定されました。
構造
SH2ドメインの構造は、X線回折、結晶学、NMR（核磁気共鳴）などの手法を使用して明らかになり、研究されたSH2ドメインの二次構造に共通のパターンが見つかりました。
SH2ドメインには、高度に保存された5つのモチーフがあります。一般的なドメインは、2つのαヘリックスが隣接する逆平行βシートの小さな隣接部分を持つコアβシートで構成されます。
葉の片側とN末端αA領域のアミノ酸残基は、ペプチドの結合の調整に関与しています。ただし、タンパク質の残りの特性は、調査したドメイン間でかなり変動します。
炭素末端部分では、イソロイシン残基が3番目の位置にあり、SH2ドメインの表面に疎水性ポケットを形成しています。
重要な特性は、それぞれ特定の機能を持つ2つの領域の存在です。最初のαヘリックスとβシートの間の領域は、ホスホチロシン認識部位です。
同様に、末端炭素のβシートとαヘリックスの間の領域は、ホスホチロシンの末端炭素の残基と相互作用する原因となる領域を形成します。
特徴
SH2ドメインの機能は、チロシンアミノ酸残基のリン酸化状態の認識です。この現象は、細胞外にある分子が膜上の受容体によって認識され、細胞内で処理されるシグナル伝達において重要です。
シグナル伝達は、細胞がその細胞外環境の変化に応答する、非常に重要な規制イベントです。このプロセスは、特定の分子メッセンジャーに含まれる外部シグナルが膜を介して伝達されるために発生します。
チロシンリン酸化は、タンパク質間相互作用の連続的な活性化をもたらし、遺伝子発現の変化または細胞応答の変化をもたらします。
SH2ドメインを含むタンパク質は、細胞骨格の再構成、ホメオスタシス、免疫応答、発達などの必須の細胞プロセスに関連する調節経路に関与しています。
進化
SH2ドメインの存在は、原始的な単細胞生物Monosiga brevicollisで報告されています。このドメインは、チロシンリン酸化が始まる不変のシグナル単位として進化すると考えられています。
ドメインの祖先配置がキナーゼをそれらの基質に向けるのに役立ったと推測されている。したがって、生物の複雑さの増加に伴い、SH2ドメインはキナーゼの触媒ドメインのアロステリック制御などの進化の過程で新しい機能を獲得しました。
臨床的意味
X連鎖リンパ増殖性
一部の変異SH2ドメインは、疾患を引き起こすことが確認されています。SAPのSH2ドメインの変異は、X連鎖性リンパ増殖性疾患を引き起こし、特定のウイルスに対する感受性が非常に高くなるため、B細胞の制御されない増殖が引き起こされます。
SH2ドメインの変異がB細胞とT細胞の間のシグナル伝達経路に障害を引き起こし、ウイルス感染と制御不能なB細胞増殖を引き起こすため、増殖が起こります。この疾患の死亡率は高いです。
X連鎖無ガンマグロブリン血症
同様に、ブルトンのプロテインキナーゼのSH2ドメインのストラット変異は、無ガンマグロブリン血症と呼ばれる状態の原因です。
この状態はX染色体に関連しており、B細胞の欠如と免疫グロブリン濃度の劇的な低下が特徴です。
ヌーナン症候群
最後に、タンパク質チロシンホスファターゼ2のSH2ドメインのN末端領域の変異がヌーナン症候群の原因です。
この病理は主に、心臓病、成長率の低下による低身長、顔や骨格の異常が特徴です。さらに、この状態は、調査した症例の4分の1で精神的および精神運動の遅延を示すことがあります。
参考文献
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