エリスロポエチン、haemopoietinまたはEPOは、すなわち赤血球、赤血球または骨髄中の赤血球の前駆細胞の増殖、分化および生存の制御を担当する糖タンパク質ホルモン機能（サイトカイン）です。
このタンパク質は、造血プロセスを制御するさまざまな成長因子の1つであり、多能性幹細胞の小さなグループから、血液中に見られる細胞が形成されます。赤血球、白血球、リンパ球です。つまり、骨髄系およびリンパ系の細胞です。
赤血球形成または赤血球生成のプロセスを含む、造血を表す図。エリスロポエチンが作用する場所（出典：OpenStax College via Wikimedia Commons）
赤血球は肺から体のさまざまな組織への酸素輸送に関与しているため、その重要性は、細胞の機能的重要性にあり、増殖、分化、成熟を助けます。
エリスロポエチンはクローン化された最初の成長因子であり（1985年）、腎不全に起因する貧血の治療を成功させるための投与は、現在、米国食品医薬品局（FDA）によって承認されています。
血清で処理されたウサギの赤血球の割合の増加に対するプラスの影響を研究したとき、赤血球生成は体液性因子（循環系に存在する可溶性因子）によって制御されるという考えがCarnotとDeflandreによって100年以上前に提案されました。貧血の動物の。
しかし、1948年になって初めて、ボンスドルフとハラビストが「エリスロポエチン」という用語を導入して、赤血球の生成に特定の影響を与える体液性因子を説明しました。
特徴
エリスロポエチンは、糖タンパク質ファミリーのタンパク質です。酸性pHで安定しており、分子量は約34 kDaです。
27残基の疎水性N末端領域を含む約193のアミノ酸が含まれており、同時翻訳処理によって除去されます。166位のアルギニン残基も失われているため、循環タンパク質は165アミノ酸です。
その構造では、7-161位と29-33位に存在するシステイン残基間の2つのジスルフィド架橋の形成が見られ、それらはその操作に関連しています。それは多かれ少なかれ50％のアルファヘリックスで構成されており、明らかに球状領域または部分の形成に関与しています。
40％の炭水化物があり、3つのオリゴ糖鎖が異なるアスパラギン酸残基（Asp）にN結合し、1つのO鎖がセリン残基（Ser）に結合しています。これらのオリゴ糖は、主にフコース、マンノース、N-アセチルグルコサミン、ガラクトース、N-アセチルノイラミン酸で構成されています。
EPOの炭水化物領域はいくつかの役割を果たします。
-それはその生物学的活性のために不可欠です。
-酸素フリーラジカルによる劣化や損傷から保護します。
-オリゴ糖鎖は、成熟タンパク質の分泌に必要です。
人間では、このタンパク質をコードする遺伝子は、第7染色体の長腕の中央のq11〜q22領域にあります。それは5.4kb領域の単一のコピーにあり、5つのエクソンと4つのイントロンを持っています。相同性研究は、その配列が他の霊長類のそれと92％の同一性を共有し、80％がいくつかの齧歯類のそれと同一であることを示しています。
製造
胎児では
胎児の発育中、エリスロポエチンは主に肝臓で産生されますが、この同じ段階で、このホルモンをコードする遺伝子も腎臓ネフロンの中央部に豊富に発現していることが確認されています。
大人に
出生後、出生後のすべての段階と見なすことができる段階で、ホルモンは本質的に腎臓で生成されます。具体的には、皮質の細胞と腎小体の表面によって。
肝臓は出生後の段階でエリスロポエチンの産生にも関与し、そこから循環EPOの総含有量の約20％が排出されます。
エリスロポエチン産生が検出された他の「腎外」器官には、末梢内皮細胞、血管平滑筋細胞、およびインスリン産生細胞が含まれる。
一部のEPO分泌センターは、海馬、皮質、脳内皮細胞、星状細胞などの中枢神経系にも存在することが知られています。
エリスロポエチン産生の調節
エリスロポエチンの産生は、血液中の赤血球の数によって直接制御されるのではなく、組織内の酸素の供給によって制御されます。組織内の酸素欠乏は、肝臓と腎臓でのEPOとその受容体の産生を刺激します。
この低酸素を介した遺伝子発現の活性化は、低酸素誘導因子1（HIF-1）として知られている転写因子のファミリーの経路の活性化の産物です。
次に、低酸素症は、エリスロポエチン発現の活性化においてさまざまな機能を果たし、活性化シグナルをEPO遺伝子のプロモーターに翻訳する因子に直接または間接的に結合してその転写を刺激する多くのタンパク質複合体の形成を誘導します。 。
低血糖症（低血糖）、細胞内カルシウムの増加、または活性酸素種の存在などの他のストレス要因も、HIF-1経路を引き起こします。
作用機序
エリスロポエチンの作用メカニズムは非常に複雑で、主に細胞増殖に関与するさまざまなシグナル伝達カスケードを刺激する能力に依存します。
健康な成人の人体では、赤血球または赤血球の生成と破壊のバランスがあり、EPOは消失した赤血球を置き換えることによってこのバランスの維持に参加します。
組織で利用できる酸素の量が非常に少ない場合、腎臓と肝臓でエリスロポエチンをコードする遺伝子の発現が増加します。刺激はまた、高地、溶血、重度の貧血の状態、出血、または一酸化炭素への長時間の曝露によっても与えられます。
これらの条件は、EPOの分泌を増加させる低酸素状態を生成し、赤血球の数を増やし、赤血球の前駆細胞の1つである循環中の網状赤血球の割合も増加します。
EPOは誰に対応しますか？
赤血球形成において、EPOは主に赤血球系譜に関与する前駆細胞（赤血球前駆細胞）の増殖と分化に関与しますが、前赤芽球と好塩基性赤芽球の有糸分裂も活性化し、また放出を加速します。骨髄の網状赤血球。
タンパク質が機能する最初のレベルは、骨髄で形成される前駆細胞のプログラムされた細胞死（アポトーシス）の防止です。これは、このプロセスに関与する因子との抑制的相互作用によって達成されます。
それはどのように機能しますか？
エリスロポエチンに反応する細胞は、エリスロポエチン受容体またはEpoRとして知られるエリスロポエチンに特異的な受容体を持っています。タンパク質がその受容体と複合体を形成すると、信号は細胞に転送されます：核に向かって。
シグナル伝達の最初のステップは、タンパク質がその受容体に結合した後、同時に活性化される他の受容体分子に結合した後に起こる構造変化です。その中には、ヤヌスチロシンキナーゼ2（ジャック2）があります。
Jack-2がEpoR受容体のチロシン残基のリン酸化を媒介した後、下流で活性化されるいくつかの経路の中に、MAPキナーゼとプロテインキナーゼC経路があります。特定の遺伝子の発現。
特徴
生物の多くのホルモン因子と同様に、エリスロポエチンは単一の機能に制限されていません。これは多くの調査を通じて解明されてきました。
エリスロポエチンは、血流を介したガスの輸送に不可欠な赤血球の増殖と分化の因子として作用することに加えて、必ずしも細胞の増殖と分化の活性化に関連するわけではない、いくつかの追加機能を果たすように見えます。
怪我防止に
研究は、EPOが細胞の損傷を防ぐことを示唆しており、その作用メカニズムは正確にはわかっていませんが、酸素圧の低下または欠如によって引き起こされるアポトーシスプロセスを防ぎ、毒性を刺激し、フリーラジカルへの曝露を促進すると考えられています。
アポトーシスで
アポトーシスの防止におけるその関与は、シグナル伝達カスケードの決定因子との相互作用によって研究されてきました：Janus-チロシンキナーゼ2（Jak2）、カスパーゼ9、カスパーゼ1およびカスパーゼ3、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3β、アポトーシスプロテアーゼ1（Apaf-1）など。
他のシステムの機能
これは、インターロイキン6（IL-6）、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）、単球化学誘引物質タンパク質1などのいくつかの炎症誘発性サイトカインを阻害することにより、細胞の炎症の阻害に参加します。
血管系において、それは、その完全性の維持および脈管構造のない領域における既存の血管からの新しい毛細血管の形成（血管新生）において協力することが示されている。さらに、外傷時の血液脳関門の透過性を防ぎます。
骨髄から体の他の部分への前駆細胞の動員を増加させることにより、出生後の血管新生を刺激すると考えられています。
神経幹細胞の産生を促進する核因子KBの活性化を介して、神経前駆細胞の発達に重要な役割を果たしています。
EPOは他のサイトカインと協調して作用し、巨核球および顆粒球単球の増殖および分化経路の制御において「調節」の役割を果たします。
参考文献
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