インクレチンは、インスリンの生理的濃度の分泌を刺激する消化管ホルモンです。現在、この用語は2つの異なる腸内ホルモンを指すために使用されています。これらのホルモンは、GIPまたは「グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド」とGLP-1または「グルカゴン様ペプチド1」という異なる技術名を持っています。
「インクレチン」は、内分泌膵臓分泌に対するセクレチンの効果を補完する腸のホルモン因子を定義するために導入されたベルギーの生理学者ジャンラバレによって1932年に作られた言葉と概念です。
いくつかのインクレチンとその阻害剤の作用機序のスキーム（出典：Clinical Cases、Ilmari Karonen、Wikimedia Commons経由）
言い換えると、ラバレはインクレチンという用語を使用して、生理学的条件下で、インスリン、グルカゴン、膵臓ポリペプチド（PP）、ソマトスタチンなどの膵臓ホルモンの分泌を刺激または寄与することができる腸ホルモンを示します。膵臓。
しかしながら、現在、「インクレチン」という用語は、グルコース依存性膵臓インスリン合成を刺激することができるホルモン、具体的にはGIPおよびGLP-1として知られる2つのペプチドを示すためにのみ使用されている。しかし、新しい技術の登場とより深い内分泌学の研究により、同様の活性を持つ他の多くのペプチドが明らかになる可能性があります。
インクレチンの種類とその構造
従来、ヒトでは2つのインクレチンしか定義されていません。グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP）とグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）です。2つのホルモンは、インスリン分泌の刺激に相加的に作用します。
これらのうち最初に分離されたのは、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（GIP、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド）でした。約42アミノ酸のペプチドホルモンで、グルカゴン-セクレチンファミリーのペプチドに属します。
インクレチンGIPの構造（出典：ユーザー：Wikimedia Commons経由のAyacop）
発見された2番目のインクレチンは、ホルモン「プログルカゴン」をコードする遺伝子の副産物であるグルカゴン様ペプチド1（英語のグルカゴン様ペプチド-1からのGLP-1）でした。より正確には、タンパク質のC末端の一部。
特徴
当初、インクレチンは、インスリンやグルカゴンなどの膵臓ホルモンの分泌を刺激して血漿グルコースレベルを低下させる能力を持つ腸管由来の因子として定義されていました。
この概念は、腸と内分泌膵臓の間の恒久的な通信が確認されたラジオイムノアッセイの出現によって維持されました。
グルコースの経口投与は、特に静脈内投与されたグルコースで得られた結果と比較して、血漿インスリンレベルの有意な増加と関連していることが示された。
膵臓ホルモンであるインスリンの分泌と作用に対する刺激（出典：ダニエルウォルシュとアランスヴェッド、ウィキメディアコモンズ経由）
インクレチンは、ブドウ糖インスリンの分泌を促進する栄養素の摂取に反応して分泌されるホルモンであるため、ブドウ糖の経口投与後の血漿インスリンのほぼ70％の分泌に関与すると考えられています。依存。
2型糖尿病または経口耐糖能異常などの疾患を有する患者へのインクレチンの経口または静脈内投与に関して、現在多くの努力がなされている。これは、これらの物質が食物摂取後の血糖値の急速な低下を促進することを予備的ではあるが、研究が示しているためです。
作用機序
GIP：グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド
このインクレチンは、脂肪またはブドウ糖の摂取に応じて小腸のK細胞（特に十二指腸および空腸）によって産生され、ブドウ糖によって刺激されたインスリンの分泌を増加させます。
このホルモン因子をコードする遺伝子の発現は、ヒトとげっ歯類の胃と腸の両方で実証されています。このホルモンを用いた研究は、153アミノ酸の「proGIP」前駆体に由来することを示しており、N末端とC末端に2つのシグナルペプチドがあり、切断されて42残基の活性ペプチドを生成します。
GIPの半減期は、合成されて酵素処理されると7分未満です。このペプチドは、膵臓の細胞の原形質膜、胃、小腸、脂肪組織、副腎皮質、脳下垂体にある特定の受容体であるGIPRによって認識されます。心臓、肺、その他の重要な臓器。
GIPが膵臓のベータ細胞の受容体に結合すると、cAMPの産生の増加、ATP依存性カリウムチャネルの阻害、細胞内カルシウムの増加、そして最後に、インスリン貯蔵顆粒。
さらに、このペプチドは、遺伝子転写およびインスリン生合成、ならびにグルコースを「国勢調査」する膵臓ベータ細胞の他の成分を刺激することができます。GIPは主にインクレチンホルモンとして機能しますが、中枢神経系、骨など、他の組織でも他の機能を発揮します。
GLP-1：グルカゴン様ペプチド1
このペプチドは「プログルカゴン」をコードする遺伝子から生成されるため、グルカゴン配列と50％近くの同一性を共有するペプチドであるため、「グルカゴン様」ペプチドと呼ばれます。
翻訳後タンパク質分解産物であるGLP-1は組織特異的であり、食物摂取に応答して腸のL細胞によって産生されます。GIPと同様に、このインクレチンには、グルコース刺激によるインスリン分泌を増加させる能力があります。
遺伝子発現と処理
このペプチドは、膵臓のアルファ細胞、腸のL細胞（回腸遠位部）、脳幹と視床下部のニューロンで発現するプログルカゴン遺伝子のエクソンの1つにコードされています。
膵臓では、この遺伝子の発現は空腹時と低血糖（血中のグルコース濃度が低い）によって刺激され、インスリンによって抑制されます。腸細胞では、プログルカゴンの遺伝子の発現は、cAMPレベルの増加と食物摂取によって活性化されます。
この遺伝子の発現から得られた産物は、腸内分泌L細胞（小腸内）で翻訳後処理され、グルカゴン様ペプチド1の放出だけでなく、グリセンチン、オキシイントモジュリンなどの他のやや未知の因子も生じます、グルカゴン様ペプチド2など
生産と行動
食品、特に脂肪や炭水化物が豊富なものを摂取すると、腸の腸内分泌L細胞からのGLP-1ペプチドの分泌が刺激されます（神経刺激または他の多くの要因によって媒介されることもあります）。
インクレチンホルモンとしての作用に加えて、GLP-1ペプチドのいくつかの機能（出典：Wikimedia Commons経由のBQUB13-Cbadia）
ヒトおよびげっ歯類では、このペプチドは2段階で血流に放出されます。摂取後10〜15分、その後30〜60分です。血中のこのホルモンの活性寿命は、酵素ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）によって急速にタンパク質分解的に不活性化されるため、2分未満です。
GLP-1は、膵臓の内分泌細胞の一部を含む、体内のさまざまな細胞の特定の膜受容体（GLP-1R）に結合し、グルコース依存性インスリン分泌を刺激します。
どうやって？
膵臓のベータ細胞上のその受容体へのGLP-1の結合は、これらの細胞におけるアデニル酸シクラーゼによって媒介されるcAMPの産生を活性化します。細胞膜を脱分極させるATP依存性カリウムチャネルの直接阻害があります。
その後、細胞内カルシウムレベルが増加します。これは、電圧依存性カルシウムチャネルを介した細胞外カルシウムのGLP-1依存流入、非選択的カチオンチャネルの活性化、およびカルシウムリザーブの動員の結果です。細胞内。
また、ATPのミトコンドリア合成を増加させ、脱分極を促進します。その後、電位依存性カリウムチャネルが閉じられ、ベータ細胞の再分極が防止され、最後にインスリン貯蔵顆粒の開口分泌が起こります。
消化器系では、GLP-1とその受容体との結合は、胃酸分泌と胃内容排出に抑制効果があり、食物摂取に伴う血糖値の上昇を減衰させます。
参考文献
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