NKセル：特性、関数、タイプ、値 - 生物学 - 2025

NK細胞（細胞iller英語N atural Kから）、ナチュラルキラー細胞、または天然の細胞破壊細胞は、自然免疫システムまたは非特異的の応答に関与するリンパ球のエフェクターのタイプです。

これらの細胞は40年以上前に発見され、一部の著者はTおよびBリンパ球とは異なり、自然免疫応答に参加し、生殖系列で遺伝子再構成プロセスを受けない「顆粒球」と表現しています。

ヒトナチュラルキラー細胞の写真（出典：ウィキメディアコモンズ経由のNIAID）

それらは他の2つのクラスのリンパ球の一般的なマーカーを発現しないため、NK細胞は当初「ヌル細胞」と呼ばれていました。しかし、さらなる研究により、それらは大きな顆粒球を有するリンパ球であることが示された。

これらの細胞は、その広がりと組織の損傷を制限することにより、さまざまな種類の腫瘍と微生物感染を制御することができます。さらに、それらは明確な抗原刺激なしで異なるタイプの細胞を溶解することができます。

NK細胞は、病原体に対する防御の最前線で非常に重要な細胞です。これは、NK細胞が不足している人間が小児期に致命的な感染を起こす可能性があるという研究を通じて示されています。

特徴

ナチュラルキラー細胞の機能、病気との関係、人体の場所。出典：国立アレルギー感染症研究所（NIAID）CC BY-SA 2.0（https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0）

NK細胞は他の2つのクラスのリンパ球（循環リンパ球の2〜10％を構成する）のいずれよりも割合が低く、生来の防御システムに属しているため、関与する最初の細胞要素の中にあると考えられています。多細胞生物の保護に。

Tリンパ球およびBリンパ球と同様に、NK細胞は哺乳類の造血系の一部であり、HPC細胞としても知られているCD34 +膜マーカーを発現する前駆造血細胞に由来します。

Tリンパ球は胸腺で成熟し、Bリンパ球は骨髄で成熟することが知られていますが、HPC前駆体からのNKの完全な発生経路を決定する試みは完全には成功していません。それらは胸腺非依存性であることが知られているだけです。

NK細胞は、CD2、LFA-1、NCAM、またはCD56として知られている膜表面に接着分子を発現しています。それらはまた、まとめてFcγRIIIAまたはCD16と呼ばれる免疫グロブリンIgGの定常部分（Fc）に対する低親和性受容体を発現します。

サイトゾル成分

自然の細胞破壊性細胞の内部には、パーフォリン、グランザイム、およびプロテオグリカンが充填された大きな細胞質顆粒が詰まっています。

パーフォリンは、NKによって攻撃される細胞の原形質膜を「貫通」する孔形成タンパク質です。一方、グランザイムはセリンプロテアーゼであり、パーフォリンによって形成された孔を通って細胞に入り、細胞内タンパク質を分解します。

パーフォリンとグランザイムの複合作用により、ウイルスまたは細菌タンパク質の産生が停止し、感染細胞のアポトーシスまたはプログラムされた細胞死が起こります。

特徴

人間のドナーからのナチュラルキラー細胞のカラー走査電子顕微鏡写真。出典：国立アレルギー感染症研究所（NIAID）CC BY-SA 2.0（https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0）

ナチュラルキラー細胞は、「標的」または「標的」細胞の排除において自然に、すなわち、自然に、そしてあまり特異性なく機能します。なぜなら、それらはいかなるタイプの抗原プライミングも必要としないからです。

このグループの細胞の最も重要な機能の1つは、腫瘍細胞、特に造血系統に属する細胞や、さまざまな種類のウイルスや細菌が侵入した細胞を殺す能力です。

その活性は、インターロイキンIL-12だけでなく、IFN-αやβインターフェロンなどの因子によっても強く刺激されます。

これらの細胞が免疫系にいくつかの重要なサイトカインを産生するという事実のおかげで、NKは自然および適応または特定の系の両方で免疫調節に参加します。

たとえば、NK細胞でのインターフェロンガンマ（IFN-γ）の産生は、この分子が食作用および殺菌活性を妨害するため、自然免疫におけるマクロファージの関与を妨害する可能性があります。

同時に、IFN-γは、ある集団の拡大と発達を別の集団と比較して阻害するため、天然殺細胞剤によって生成されるIFN-γは、ヘルパーT細胞の全集団の関与を変更する可能性があります。

細胞傷害性T細胞が活性化、増殖、分化する間、ウイルスの複製を制御するため、NK細胞はウイルス感染時の最初の防御線となり、6日以上かかることがあります。

タイプ

NK細胞集団は、表現型、機能、解剖学的に非常に不均一です。さらに、その特性は研究対象の生物の種類によって異なります。

げっ歯類では

マウス（マウス）モデルでは、マーカーCD11bおよびCD27の発現が互いに異なる、3つの異なるセットの天然殺細胞性細胞が説明されています。この意味で、CD11bdullCD27 +、CD11b + CD27 +、およびCD11b + CD27dullの細胞があります。

上付きの「鈍い」は「オフ」または「非アクティブ」を指し、この場合は、マウス細胞の表面の鈍い状態を表すために使用されます。

CD11bdullCD27 +細胞は、二重陽性型前駆体（CD11b + CD27 +）と区別され、げっ歯類ではより成熟したタイプのNK細胞を生み出します：CD11b + CD27dull。

二重陽性系統とCD11b + CD27dull系統の両方は、それらの標的細胞を排除すること、およびインターフェロン（INF-γ）として知られるサイトカインを分泌することを特徴としています。ただし、後者は「複製老化」と呼ばれるものです。

3種類のNK細胞は異なる組織に分布しています。CD11bdullCD27 +細胞は、主にリンパ節と骨髄に存在します。CD11b + CD27dull細胞は、血液、脾臓、肺、肝臓に豊富にあります。一方、二重陽性細胞はより均一または全身分布を持っています。

人間では

ヒトのNK細胞も、それらが発現する表面マーカーに従って分類されますが、この場合、それらはマーカーCD56dimおよびCD56brightの存在によって区別されます。上付きの「薄暗い」と「明るい」は、それぞれ「暗い」と「明るい」を指します。

これらのセル間の違いは、1つまたは別のマーカーの存在によって与えられる、各セルの「ターゲット検索」プロパティにあります。

ヒトの末梢血と脾臓では、NK細胞の主なタイプはCD56dimCD16 +として知られており、通常はポルフィリンタンパク質を発現し、細胞毒性があります。それらはまた、インビトロ条件下での腫瘍細胞との相互作用の結果としてIFN-γを産生する。

CD56brightCD16-細胞は、リンパ節および扁桃腺に見られます。これらは、ポルフィリンを生成する代わりに、インターロイキンIL-12、IL-15、およびIL-18による刺激に応答してサイトカインIFN-γを分泌します。

ヒトおよびげっ歯類では、扁桃腺および他の二次リンパ器官が、ほとんどのNK細胞の産生および成熟の部位であると考えられています。

一部の研究では、解剖学的位置、表現型の特徴、パーフォリンの細胞質含有量、増殖能、およびインターロイキンIL-7Rの表面発現に関して、ヒトCD56bright細胞とげっ歯類CD11dull細胞の間にいくつかの類似性があることを示唆しています。

通常値

これらの半減期はかなり短く（約2週間）、成人の人間では約2兆個の細胞が循環していると考えられています。それらは血液、脾臓、および他のリンパ組織と非リンパ組織に豊富にあります。

研究によると、成人の男性と女性の通常の濃度は、テストした血液1マイクロリットルあたり約200から600細胞です。

活性化と成熟

NK細胞を介したがん細胞の殺害（出典：Xu Y、Zhou S、Lam YW、Pang SW（Wikimedia Commons経由））

NK細胞の細胞毒性応答の強度と品質は、サイトカインによって生成される微小環境と、免疫系の他の細胞、特にT細胞、樹状細胞、マクロファージとの相互作用に依存します。

NK細胞の活性化サイトカインには、インターロイキン、特にIL-12、IL-18、IL-15があります。I型インターフェロン（IFN-I）と同様に。インターフェロンとインターロイキンは、NKのエフェクター機能の強力な活性化因子です。

インターロイキンIL-2は、NK細胞による増殖、細胞毒性、およびサイトカイン分泌の促進にも関与しています。

IL-15はNKの分化に不可欠であり、IL-2とIL-18はそのような細胞のその後の成熟に不可欠です。

アクティベーションプロセス

自然殺細胞は、定常状態で構成的に発現される自己分子の認識（英語では「自己分子の認識」として知られているプロセス）のおかげで活性化されます。

それらの膜では、これらの細胞は、細胞外部分に2つまたは3つの免疫グロブリン様ドメインと、細胞内領域のチロシンを介した免疫受容体の活性化ドメインと同様のモチーフを含む表面タンパク質ファミリーの異なるメンバーを発現します。

各NK細胞はこれらの受容体タンパク質の1つ以上を発現でき、各受容体は主要なクラスI組織適合性複合体（MHC-I）分子の特定の形態を認識できます。

この分子と天然の殺細胞性細胞の表面の受容体との間の認識は、「自己」タンパク質に由来する豊富なペプチドとの複合体の形成をもたらします。

受容体は主に、細胞が正常な反応をするのを妨げるチロシンホスファターゼを活性化する阻害性タンパク質です。

作用機序

ナチュラルキラー細胞による除去または死は、CD8 Tリンパ球（細胞毒性）の細胞溶解作用の際に起こるものと似ていますが、NKは構成的細胞毒性であるため、前に活性化する必要はありません。

アクティブなNKはFasLリガンドを発現するため、表面にFasタンパク質を発現する標的細胞の死を比較的容易に誘導します。

完全なFasL / Fasの形成後、細胞間接触部位でのポルフィリンとグランザイムの放出で終了する「脱顆粒」として知られるプロセスが発生します。

NK細胞を介したがん細胞の殺害（出典：Xu Y、Zhou S、Lam YW、Pang SW（Wikimedia Commons経由））

前述の類似性にもかかわらず、NKは、標的細胞の認識が主要な組織適合性複合体のタンパク質に依存しないという点で、細胞傷害性T細胞媒介メカニズムとは異なります。

もう1つの違いは、NK細胞に「免疫記憶」システムがないことです。これは、標的細胞への2回目の曝露後に活性が増加しないという事実によって示されます。

健康な細胞と感染した細胞の区別

天然殺細胞剤は、特定の表面受容体によって認識されるシグナルの活性化と抑制のバランスのおかげで、健康な細胞と感染細胞または腫瘍（がん）細胞を区別します。

これらの受容体には、レクチンタイプ（炭水化物や他のタンパク質に結合するタンパク質）と免疫グロブリンタイプ（免疫グロブリンの定常領域に類似）の2つのタイプがあります。

後者のグループでは、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）が認識され、主要組織適合遺伝子複合体クラスI（HLA- BまたはHLA-C）。

NKは、MHCクラスI分子の正常レベルを発現する細胞を「攻撃」しないが、このタイプの外来分子を発現する細胞、または上記マーカーを欠く細胞を殺すことに注意することが重要です。ウイルスに感染した）。

マーカー

NKは、単球と顆粒球のいくつかの一般的な膜マーカー、およびTリンパ球に典型的な他のものを発現します。

一方、天然の殺細胞剤はさまざまなグループの表面マーカーを発現しますが、不均一性がその活性化または成熟中の細胞亜集団または段階を示しているかどうかはまだ明らかではありません。

NK細胞マーカーの例は次のとおりです。

CD7、CD2およびCD5

NK細胞は、T細胞を生じる同じ親に由来します。この親細胞は、通常、マーカーCD7、CD2、および場合によってはCD5を発現します。

CD2はT細胞にも存在する50 kDaの分子量タンパク質で、表面接着分子として知られており、T細胞の活性化に関与しています。

CD5は通常、T細胞と一部のB細胞亜集団に存在し、67 kDaのマーカーであり、接着機能も持っています。

CD7マーカーは造血幹細胞の典型であり、特定のT細胞亜集団にも見られ、分子量40 kDaでシグナル伝達に機能します。

CD11b

この受容体は、NK、単球、および顆粒球の間で共有されます。それは165 kDaの分子量を有し、他の表面マーカーと会合することができます。その主な機能は、特に食作用または「オプソニン作用」プロセス中の接着です。

CD16

これは、膜貫通ホスファチジルイノシトール分子に結合している50〜70 kDaの受容体です。ナチュラルキラー細胞の活性化に関与し、顆粒球やマクロファージにも見られます。

また、一部の抗体のガンマ鎖の定常領域の受容体としても機能します。

CD27

ほとんどのTリンパ球に見られ、55 kDaのペプチド鎖ホモダイマーです。これは、腫瘍壊死因子受容体（TNF-R）ファミリーのメンバーであるようであり、T細胞の共刺激にも関与しています。

CD56

この受容体はNK細胞に固有であり、135と220 kDaの鎖で構成されています。これらの細胞の「同型」接着に参加します。

参考文献

1. Abbas、A.、Lichtman、A.、&Pober、J.（1999）。細胞および分子免疫学（第3版）。マドリード：McGraw-Hill。
2. Burmester、G.、およびPezzutto、A.（2003）。Color Atlas of Immunology寄稿者。アメリカ、ニューヨーク：Thieme。
3. マサチューセッツ州カリギウリ（2008）。ヒトナチュラルキラー細胞。血、112、461–469。
4. Kindt、T.、Goldsby、R.、&Osborne、B.（2007）。クビーの免疫学（第6版）。メキシコDF：スペインのマグローヒルインターアメリカーナ。
5. Mandal、A.、およびViswanathan、C.（2015）。ナチュラルキラー細胞：健康と病気で。Hematol Oncol幹細胞治療、1〜9。
6. Vivier、E.、Tomasello、E.、Baratin、M.、Walzer、T.、&Ugolini、S.（2008）。ナチュラルキラー細胞の機能。Nature Immunology、9（5）、503–510。
7. Vivier、E.、Zitvogel、L.、Lanier、LL、Yokoyama、WM、&Ugolini、S.（2011）。自然免疫または適応免疫？ナチュラルキラー細胞の例。科学、331、44-49。